王寶成，王麗旻，白長(zhǎng)川

1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市婦產(chǎn)醫(yī)院，遼寧 大連 110633 2.大連市中醫(yī)藥研究院，全國(guó)名老中醫(yī)白長(zhǎng)川工作室，遼寧 大連 116021

近年來，不孕癥已經(jīng)成為全球性的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問題，不孕癥發(fā)病率有上升趨勢(shì)。有研究顯示，全球分別有1.9%和10.5%的女性患有原發(fā)性和繼發(fā)性不孕[1]。子宮內(nèi)膜(EM)過薄是不孕癥發(fā)生的關(guān)鍵因素之一，直接導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性(ER)下降，影響臨床受孕率[2]。西醫(yī)對(duì)EM過薄多采用激素調(diào)節(jié)、手術(shù)治療等，由此引起的副作用不容忽視。本研究采用大坤丹治療薄型EM不孕癥，旨在尋找一種能有效改善薄型EM形態(tài)、局部血流以及提高ER的治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年2月—2016年2月在大連醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院中醫(yī)科門診治療的腎虛血瘀型EM過薄的不孕癥患者72例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組36例，其中對(duì)照組1例因未按治療方案執(zhí)行剔除。觀察組年齡(29.13±5.09)歲；病程(1.79±0.85)年；月經(jīng)周期(31.6±5.8)天；原發(fā)性不孕20例，繼發(fā)性不孕16例；有12例既往宮腔鏡操作史；基礎(chǔ)激素水平：卵泡刺激素(FSH)(5.76±1.23)IU/L，黃體生成激素(LH)(4.68±1.58)IU/L，睪酮(T)(0.56±0.12)μg/mL，雌二醇(E2)(32.18±9.28)ng/mL，泌乳素(PRL)(13.26±6.16)μg/mL。對(duì)照組年齡(28.62±5.18)歲；病程(1.82±0.88)年；月經(jīng)周期(32.2±5.5)天；原發(fā)性不孕22例，繼發(fā)性不孕13例；有13例既往宮腔鏡操作史；基礎(chǔ)激素水平：FSH(5.89±1.35)IU/L，LH(4.72±1.63)IU/L，T(0.58±0.15)μg/mL，E2(33.96±10.02)ng/mL，PRL(13.32±6.38)μg/mL。2組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3～4]B超檢測(cè)卵泡發(fā)育，卵泡最大直徑線≥18 mm，EM厚度≤7 mm。未避孕性生活1年以上而未孕的原發(fā)性或繼發(fā)性不孕。

1.3 辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中腎虛血瘀型不孕癥的相關(guān)辨證。主癥：經(jīng)行量少、色暗淡，或伴有血塊，腰骶酸軟；次癥：小腹脹痛，血塊排出則痛減，腰背刺痛、拒按，頭暈耳鳴，性欲減退；舌脈：舌淡紫，或有瘀斑、瘀點(diǎn)，苔薄，脈細(xì)澀。以上主癥必備，至少伴有其中1項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈即可辨證為腎虛血瘀證。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)和辨證標(biāo)準(zhǔn)；②子宮輸卵管碘油造影或?qū)m腔鏡檢查提示患者子宮形態(tài)正常，至少一側(cè)輸卵管通暢；③彩超監(jiān)測(cè)卵泡每個(gè)月經(jīng)周期都有成熟卵泡(卵泡≥18 mm)；④其配偶精液檢查質(zhì)量無異常；⑤基礎(chǔ)性激素水平無異常；⑥患者同意參與本試驗(yàn)，簽署知情同意書者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①宮腔內(nèi)感染或半年內(nèi)有宮腔手術(shù)史或?qū)m腔鏡操作次數(shù)＞3次；②內(nèi)分泌功能異常，如：月經(jīng)失調(diào)、排卵功能障礙、甲狀腺功能亢進(jìn)、高泌乳素血癥等；③生殖器官器質(zhì)性病變，如：先天性生殖道畸形、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、多囊卵巢綜合征等。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 月經(jīng)第9天囑患者口服戊酸雌二醇片(貝爾醫(yī)療集團(tuán))，每天1次，每次2 mg，連續(xù)服用10天。

2.2 觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用大坤丹，處方：鹿茸片、藏紅花各1 g，山茱萸10 g，杜仲、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、女貞子、旱蓮草、當(dāng)歸、白芍、熟地黃、覆盆子各15 g，桑寄生20 g，菟絲子25 g。于月經(jīng)周期第5天開始服用，每天1劑，早晚飯后0.5 h服用，經(jīng)期停藥。

2組均連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①對(duì)患者治療前后進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分，主癥按無、輕、中、重度依次記為0、2、4、6分，次癥按無、輕、中、重度依次記為0、1、2、3分。②治療前后采用GE Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀，陰道探頭頻率7.5 MHz，觀察患者盆腔情況，檢測(cè)EM厚度、EM螺旋動(dòng)脈收縮期峰值血流速度(PSV)及阻力指數(shù)(RI)。③對(duì)比分析2組臨床療效。④治療后6月內(nèi)2組妊娠率。治療期間及治療后6月內(nèi)患者排卵后14天月經(jīng)未來潮，且外周靜脈血人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)值＞5 IU/L，則判定為妊娠。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：卵泡最大直徑線≥18 mm，EM厚度＞0.7 cm；有效：卵泡最大直徑線≥18 mm，EM厚度≤0.7 cm，但大于治療前EM厚度；無效：卵泡最大直徑線≥18 mm，EM厚度無明顯變化或小于治療前EM厚度?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

4.2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見表1。與治療前相比，2組治療后中醫(yī)證候評(píng)分均降低(P＜0.05)，觀察組中醫(yī)證候評(píng)分比對(duì)照組降低更明顯(P＜0.05)。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較(±s) 分

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較(±s) 分

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別觀察組對(duì)照組n 3 6 3 5治療前1 9.8±3.4 2 0.3±3.7治療后7.8 0±2.4①②1 1.2 0±2.9①

4.3 2組治療前后EM厚度比較 見表2。與治療前比較，2組治療后EM厚度均有所增大(P＜0.05)，觀察組EM厚度大于對(duì)照組(P＜0.05)。

表2 2組治療前后EM厚度比較(±s) cm

表2 2組治療前后EM厚度比較(±s) cm

與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別觀察組對(duì)照組n 3 6 3 5治療前0.5 6±0.2 5 0.5 4±0.2 6治療后0.8 3±0.2 6①②0.7 2±0.2 1①

4.4 2組治療前后EM螺旋動(dòng)脈血流參數(shù)比較 見表3。觀察組有5例未檢測(cè)到子宮螺旋動(dòng)脈血流信號(hào)或頻譜，對(duì)照組有7例未能測(cè)及。對(duì)剩余受檢者螺旋動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較。與治療前比較，觀察組治療后EM螺旋動(dòng)脈PSV增高，RI下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對(duì)照組治療前后EM螺旋動(dòng)脈PSV、RI均無明顯變化(P＞0.05)。

表3 2組治療前后EM螺旋動(dòng)脈血流參數(shù)比較(±s)

表3 2組治療前后EM螺旋動(dòng)脈血流參數(shù)比較(±s)

與同組治療前比較，①P＜0.05

組 別觀察組n對(duì)照組3 1 3 1 2 8 2 8時(shí) 間治療前治療后治療前治療后P S V(c m/s)6.0 8±0.2 9 9.7 6±0.7 5①6.1 2±0.4 8 6.0 9±0.5 6 R I 0.6 2±0.0 8 0.4 6±0.0 6①0.5 9±0.0 9 0.5 8±0.1 1

4.5 2組臨床療效比較 見表4。觀察組治療總有效率88.9%，對(duì)照組治療總有效率68.6%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表4 2組臨床療效比較 例(%)

4.6 2組妊娠率比較 觀察組妊娠11例，妊娠率33.3%(12/36)，對(duì)照組妊娠4例，妊娠率11.4%(4/35)，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

5 討論

不孕癥是指婚后男女雙方未避孕，有正常的性生活，同居2年未受孕者。近年來，由于流產(chǎn)率明顯增高導(dǎo)致臨床中單純性EM過薄的患者越來越多。EM過薄是指EM的厚度低于能夠支持妊娠的低閾值。EM厚度隨著性周期發(fā)生變化，過程中伴有EM血流灌注情況的改變，可在彩色多普勒超聲上直接觀察。目前，西醫(yī)治療EM過薄主要是治療原發(fā)病、調(diào)節(jié)激素等，往往伴有一定的副作用，且效果并不理想，而中醫(yī)藥在薄型EM不孕癥的治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，EM厚薄的變化與中醫(yī)陰陽運(yùn)動(dòng)變化關(guān)系密切，種子必先調(diào)經(jīng)，經(jīng)血的產(chǎn)生為EM的周期性脫落。《靈素節(jié)注類編》云：“女子屬陰……至二七而血足，則天癸至，任脈通，太沖盛滿，滿則溢下，循月而至，故稱月事，亦名月經(jīng)，經(jīng)者，謂常而有準(zhǔn)也?！庇纱丝芍?，血液充足，沖任滿溢，月經(jīng)按月而至，經(jīng)血的產(chǎn)生需要一定的陽氣推動(dòng)。陰陽互根互用，經(jīng)血得到陽氣的溫潤(rùn)、濡養(yǎng)化生癸水，癸水注入沖任，沖任二脈源于胞宮，滿溢則按時(shí)而下。在月經(jīng)后期EM表現(xiàn)為增生期，陰長(zhǎng)階段，需要陽氣的推動(dòng)，促進(jìn)EM的生成，激發(fā)、溫養(yǎng)其他臟腑化生血水。經(jīng)間期重陰轉(zhuǎn)陽，陽氣漸長(zhǎng)，此時(shí)EM由于受到孕激素的作用，由增生期轉(zhuǎn)為分泌期，陽氣起主導(dǎo)作用，促進(jìn)EM腺體增大，子宮螺旋小動(dòng)脈迅速增長(zhǎng)，更加彎曲，血管管腔擴(kuò)張。月經(jīng)期陽長(zhǎng)到鼎盛時(shí)期，重陽必陰，經(jīng)血順時(shí)而下。由此可見，整個(gè)月經(jīng)周期經(jīng)血需要陽氣的推動(dòng)，促進(jìn)陰血的生成和經(jīng)血的排出。病理狀態(tài)下，陽氣不足，無陽以化生經(jīng)血，陽虛血少，影響EM的周期變化，無法為受精卵提供穩(wěn)定的著床環(huán)境，故需要其他的手段來助陽以生陰血。薄型EM患者腎陽虧虛，則氣血運(yùn)行無力，久而發(fā)為腎虛血瘀，導(dǎo)致EM失去精血的濡養(yǎng)而生長(zhǎng)乏力。

本研究在“陽生血長(zhǎng)”理論指導(dǎo)下，運(yùn)用大坤丹治療薄型EM不孕癥，主要通過調(diào)節(jié)腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸，從而影響月經(jīng)及子宮內(nèi)膜的周期變化。方中熟地黃補(bǔ)血養(yǎng)陰，填精益髓；山茱萸補(bǔ)益肝腎；補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎壯陽，固精縮尿，溫脾止瀉，納氣平喘；女貞子補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝；覆盆子補(bǔ)腎固精，助陽明目。熟地黃、山茱萸、女貞子、覆盆子補(bǔ)肝腎益精，促進(jìn)EM生長(zhǎng)；補(bǔ)骨脂振奮腎陽，陰陽互補(bǔ)。以上四藥為君，合用共奏補(bǔ)肝腎之功效。鹿茸片、菟絲子、杜仲為臣藥，鹿茸片為血肉有情之品，和而用之，能峻補(bǔ)陰陽，填精補(bǔ)髓，滋陰養(yǎng)血，助EM生長(zhǎng)；菟絲子、杜仲可補(bǔ)熟地黃、山茱萸、女貞子、覆盆子之不足。藏紅花、當(dāng)歸、白芍、桑寄生、旱蓮草共為佐藥，藏紅花、當(dāng)歸、白芍活血養(yǎng)血；桑寄生、旱蓮草補(bǔ)肝腎，滋陰，防止鹿茸太過燥烈之性。諸藥合用以補(bǔ)益肝腎為主，陰陽共補(bǔ)，陰中求陽為特點(diǎn)，加養(yǎng)血活血藥物以助血長(zhǎng)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組EM厚度、EM螺旋動(dòng)脈血流參數(shù)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組；觀察組治療期間妊娠率(33.3%)優(yōu)于對(duì)照組(11.4%)；觀察組治療總有效率(88.9%)優(yōu)于對(duì)照組(68.6%)。對(duì)照組單純采用雌激素治療雖能改善EM厚度，但對(duì)EM血流情況未見明顯改善。由此可見，在口服戊酸雌二醇片基礎(chǔ)上采用大坤丹治療薄型EM不孕癥，可有效改善EM基底層螺旋動(dòng)脈血流，促進(jìn)EM生長(zhǎng)，提高妊娠率，療效確切，值得臨床推廣。