田潔

摘要：以下簡(jiǎn)要介紹了慢性應(yīng)激下的現(xiàn)代疾病，慢性應(yīng)激導(dǎo)致的相關(guān)抑郁樣行為及其潛在的內(nèi)部機(jī)制，說明了慢性應(yīng)激與抑郁于當(dāng)代的研究意義；并試著闡述慢性應(yīng)激與神經(jīng)再生的關(guān)系，慢性應(yīng)激對(duì)大腦結(jié)構(gòu)及神經(jīng)突觸可塑性的影響，以及相關(guān)分子的參與，為今后的研究提供一定方向。

關(guān)鍵詞：慢性應(yīng)激 精神分裂 神經(jīng)再生

一、慢性應(yīng)激

（一）慢性應(yīng)激下的現(xiàn)代疾病

慢性應(yīng)激造成身體內(nèi)環(huán)境失調(diào)，會(huì)引發(fā)一些現(xiàn)代疾病。長期處于慢性應(yīng)激下的機(jī)體一直處于壓力狀態(tài)，可能造成失眠，促使癌癥擴(kuò)散，引發(fā)精神分裂。

失眠是比較常見的現(xiàn)代病，患者入睡困難，睡眠質(zhì)量不高，或缺少深度睡眠。失眠可能是間歇性的，其反復(fù)發(fā)作通常與應(yīng)激性事件的出現(xiàn)有關(guān)。有研究表明應(yīng)激激素通過影響淋巴系統(tǒng)從而促使癌癥擴(kuò)散，而壓力也會(huì)導(dǎo)致肺癌耐藥性發(fā)生，加速癌細(xì)胞的生長；也有證據(jù)表明應(yīng)激反應(yīng)和癌癥患者死亡的增加及動(dòng)物晚期的癌癥發(fā)展有關(guān)。精神分裂癥被認(rèn)為是一種多因素腦病變，涉及許多生物化學(xué)途徑的缺陷。由于這種疾病的異質(zhì)性，SZ患者對(duì)SZ的當(dāng)前藥理學(xué)治療顯示出可變的反應(yīng)。而壓力在SZ的病理生理學(xué)途徑和治療反應(yīng)中起重要作用。具體來說，壓力與精神分裂癥（SZ）癥的發(fā)展及其潛在的治療靶點(diǎn)有關(guān)，下丘腦平行-腎上腺（HPA）軸是應(yīng)激反應(yīng)的核心，HPA軸的功能異常與SZ相關(guān)，如首發(fā)精神病，急性或臨床穩(wěn)定的慢性精神病等。非典型抗精神病藥（Atypical antipsychoticdrugs，AAPD）可以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體腎上腺素軸的應(yīng)激反應(yīng)，并通過靶向前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）和海馬對(duì)應(yīng)激施加治療效果。

（二）慢性應(yīng)激導(dǎo)致抑郁樣行為

許多科學(xué)家都認(rèn)為，壓力在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起著非常重要的作用，在許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也證明，相當(dāng)壓力下會(huì)引發(fā)一系列行為改變，也會(huì)出現(xiàn)相當(dāng)部分的抑郁樣行為。“心理”與“物理”兩類大腦壓力源引發(fā)大腦獨(dú)特的反應(yīng)，進(jìn)而帶來相關(guān)行為改變。常見的探討壓力改變行為的動(dòng)物研究中，在一定周期的慢性不可見心理刺激或是身體刺激（如慢性疼痛）的作用下，動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)體重減輕，快感缺失，活動(dòng)程度明顯降低，反應(yīng)遲鈍等類似抑郁樣行為，一部分動(dòng)物也會(huì)有焦躁不安或是敏感易怒的表現(xiàn)。

應(yīng)激激素糖皮質(zhì)激素可以誘導(dǎo)5-羥色胺，去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，而應(yīng)激誘導(dǎo)的單胺前體耗竭，導(dǎo)致5-羥色胺（HT），腎上腺素能受體功能障礙，亦影響與焦慮，抑郁和記憶的相關(guān)腦區(qū)。最近，越來越多的數(shù)據(jù)表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)可塑性（如星形膠質(zhì)細(xì)胞的突出長度和體積）在長期暴露于壓力下被破壞，這可能是壓力誘導(dǎo)的抑郁樣行為的潛在機(jī)制。抑郁癥的病理生理學(xué)雖仍不清楚，但是累積的證據(jù)暗示是由于腦中單胺能傳遞受到干擾，而一些研究表明神經(jīng)肽多樣化家族的成員也可能參與其中。在大鼠中，神經(jīng)肽甘丙肽與去甲腎上腺素和5-羥色胺共表達(dá)，并調(diào)節(jié)這些神經(jīng)遞質(zhì)的信號(hào)傳導(dǎo)。

應(yīng)激與抑郁之間的聯(lián)系不是單向的，也不是一成不變的。早期的不利條件和慢性應(yīng)激尤其有可能導(dǎo)致抑郁。在應(yīng)激與抑郁的鏈接中的許多心理介質(zhì)是已知的，聯(lián)系到神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的HPA軸功能失調(diào)是中心主題，許多研究將重點(diǎn)放在與抑郁有關(guān)的慢性應(yīng)激以及慢性應(yīng)激的發(fā)展特點(diǎn)和神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制上。

（三）慢性應(yīng)激與抑郁于現(xiàn)代的研究意義

慢性應(yīng)激是導(dǎo)致抑郁的一個(gè)重要原因，抑郁是當(dāng)代特別值得關(guān)注的一個(gè)研究課題。抑郁癥在現(xiàn)今生活中扮演了一個(gè)不容忽視的角色。不同程度的焦慮與抑郁困擾著不同年齡層的各種人群，并造成了不同程度的后果。尤其當(dāng)今社會(huì)，發(fā)展速度越來越快，經(jīng)濟(jì)加速增長，生活節(jié)奏變快，壓力也越來越大，涉及各個(gè)方面，各個(gè)層次，工作，生活，青少年學(xué)習(xí)，一系列應(yīng)激事件接踵而至，持續(xù)時(shí)間長。慢性應(yīng)激可引起的身體內(nèi)物質(zhì)的改變，大腦的改變?cè)诤芏嘞嚓P(guān)研究中已有呈現(xiàn)，這是一個(gè)值得我們?cè)偃P(guān)注的有價(jià)值的課題。

二、慢性應(yīng)激與神經(jīng)再生

慢性應(yīng)激能有效抑制成人神經(jīng)發(fā)生，這可能是由于增加的糖皮質(zhì)激素釋放而導(dǎo)致。有研究發(fā)現(xiàn)增加腦部水平的5-羥色胺能增強(qiáng)齒狀回腦神經(jīng)發(fā)生的基礎(chǔ)率，同時(shí)表示應(yīng)激誘導(dǎo)的齒狀回腦神經(jīng)發(fā)生的減少是抑郁發(fā)作中的一個(gè)重要的因素，而增加5-羥色胺神經(jīng)傳遞能部分通過增加齒狀腦回神經(jīng)發(fā)生起作用，從而促進(jìn)從抑郁癥恢復(fù)。也有研究表明下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的刺激和高水平的糖皮質(zhì)激素會(huì)降低了大鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的產(chǎn)生，以及嚙齒動(dòng)物海馬的神經(jīng)發(fā)生。

有大量證據(jù)表明，慢性壓力和神經(jīng)元易損性是導(dǎo)致與年齡相關(guān)的病理學(xué)相關(guān)的事件，如阿爾茨海默病。為了應(yīng)對(duì)持續(xù)的壓力。大腦經(jīng)歷了一系列復(fù)雜的細(xì)胞和分子變化，導(dǎo)致適應(yīng)不良的重塑，這種改變以諸如學(xué)習(xí)和記憶障礙的方式呈現(xiàn)。慢性應(yīng)激過程中神經(jīng)元的變化，NMDA受體（NMDAR）介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流是突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶的主要細(xì)胞機(jī)制，并且可能通過Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性腺苷酸環(huán)化酶（AC）和神經(jīng)元一氧化氮合酶（一氧化氮合酶）影響環(huán)狀A(yù)MP（cAMP）/環(huán)狀GMP（cGMP）nNOS）相關(guān)烏苷酸環(huán)化酶（GC）。有研究發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激損害小鼠的海馬依賴性認(rèn)知功能和神經(jīng)可塑性。隨后的研究支持慢性應(yīng)激影響海馬突觸NMDAR依賴性nNOS和CaMKII產(chǎn)生的意識(shí)形態(tài)，從而導(dǎo)致神經(jīng)元PDE2活性增強(qiáng)。這種增強(qiáng)的PDE2活性加速了cAMP/cGMP向腺苷和烏苷的代謝，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶過程的整體損害。選擇性PDE2抑制劑Bay 60-7550通過增強(qiáng)cAMP/PKA和/或cGMP/PKG的形成改善認(rèn)知缺陷和海馬樹突狀結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子和突觸相關(guān)蛋白表達(dá)的下游增加。壓力激素可通過其對(duì)可塑性相關(guān)蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)因子如c-fos，Egr-1，Arc和BDNF的功能和表達(dá)的有害影響來影響神經(jīng)元的發(fā)芽和生長。暴露于壓力會(huì)降低海馬中的BDNF表達(dá)。然而，并非所有的可塑性相關(guān)蛋白對(duì)所有應(yīng)激刺激都具有相同的響應(yīng)。

同樣許多研究表明慢性應(yīng)激誘導(dǎo)下的抑郁導(dǎo)致海馬體積減少：然而，這些研究結(jié)果并不是一致的。在所有這些情況下，已經(jīng)表明這可能與HPA功能障礙和增加的海馬中的糖皮質(zhì)激素濃度有關(guān)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性。最近的證據(jù)表明這些變化可能是可逆的，抑郁癥的神經(jīng)發(fā)生假說的支持者認(rèn)為這些體積變化可能是由于新細(xì)胞生產(chǎn)速率的變化。研究表明影響神經(jīng)元分化的基因因素可能會(huì)導(dǎo)致慢性疼痛感的增加，通過延長脊髓神經(jīng)元的不成熟和興奮期來實(shí)現(xiàn)。這些新神經(jīng)元的產(chǎn)生和成熟與痛覺行為的時(shí)間歷程和調(diào)制有關(guān)，并且短暫地模仿了在基因改造動(dòng)物模型中出現(xiàn)的慢性疼痛的細(xì)胞和行為條件。這表明，在脊髓背角的任何時(shí)候出現(xiàn)的不成熟的神經(jīng)元數(shù)目，都是對(duì)痛感敏感的調(diào)節(jié)。而這些神經(jīng)元在正常和受傷狀態(tài)之間的波動(dòng)，是對(duì)痛感敏感的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)劑。