李朝暉，李艷穎，黨瑜華，劉新民，馬云玲

(1.河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河南洛陽 471000；2.河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南洛陽 471000；3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，鄭州 450052；4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100029；5.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100853)

目前關(guān)于氯吡格雷療效個(gè)體差異受到高度關(guān)注，其發(fā)生與血小板功能、個(gè)體基因多態(tài)性不同有關(guān)。近年來國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19基因型與氯吡格雷抵抗密切相關(guān)，CYP2C19含*2、*3基因型功能缺失基因易引發(fā)氯吡格雷抵抗，增加支架內(nèi)血栓、心肌梗死等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。血栓彈力圖(thrombelastograph,TEG)為血小板功能檢測(cè)重要方法，結(jié)果準(zhǔn)確度高[3]。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于血小板功能及CYP2C19基因型檢測(cè)指導(dǎo)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后抗血小板治療臨床報(bào)道較少。作者通過與常規(guī)治療比較，分析TEG和CYP2C19基因檢測(cè)指導(dǎo)PCI術(shù)后抗血小板治療結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院及中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院2012年1月至2017年1月行PCI治療的冠心病患者254例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床、影像學(xué)檢查確診為冠心病；(2)符合PCI治療指征，知情并簽署治療同意書；(3)年齡18～78歲，均為漢族；(4)術(shù)后接受抗血小板治療6個(gè)月及以上；(5)術(shù)后6個(gè)月能完成門診或電話隨訪；(6)相關(guān)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝、腎功能嚴(yán)重異常；(2)近期有短暫性腦缺血、缺血性腦卒中病史；(3)惡性腫瘤、預(yù)期生存時(shí)間不超過12個(gè)月；(4)阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過敏；(5)藥物不耐受；(6)自身免疫性疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組，每組127例。觀察組中男90例，女37例，平均年齡(62.09±8.34)歲；吸煙史72例，飲酒史60例，高脂血癥50例，高血壓66例，糖尿病40例。對(duì)照組中男85例，女42例，平均年齡(61.87±9.03)歲；吸煙史75例，飲酒史58例，高脂血癥45例，高血壓70例，糖尿病35例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽字同意。

1.2方法

1.2.1檢測(cè)方法 TEG檢測(cè)儀器為美國(guó)haemoscope公司的5000型凝血分析儀，PCI術(shù)后采集觀察組患者靜脈血2 mL，放入含檸檬酸鹽、肝素鉀管內(nèi)，120 min內(nèi)檢測(cè)。TEG相關(guān)軟件自動(dòng)生成花生四烯酸(AA)及二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板抑制率，若血小板抑制率不足50%判斷為氯吡格雷低反應(yīng)。CYP2C19基因型通過Baio@公司的CYP2C19基因芯片檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)定，主要包括CYP2C19*1/*1(636GG,681GG)，*1/*2(636GG,681GA)，*1/*3(636GA,681GG)，*2/*2(636GG,681AA)，*2/*3(636GA,681GA)，*3/*3(636AA,681GG)共6個(gè)基因型(圖1)，其中CYP2C19*1/*1為快代謝型，*1/*2、*1/*3為中代謝型，*2/*2、*2/*3、*3/*3型為慢代謝型。將含*2、*3的中代謝型、慢代謝型定義為氯吡格雷低反應(yīng)。

1.2.2用藥方法 觀察組根據(jù)TEG、CYP2C19基因型檢測(cè)結(jié)果調(diào)整抗血小板藥物，氯吡格雷低反應(yīng)者PCI術(shù)后第4天調(diào)整為氯吡格雷(Sanofi Winthrop Industrie生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083)150 mg口服，每天1次，或替格瑞洛(AstraZeneca AB生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130020)90 mg口服，每天2次，其他患者則行氯吡格雷75 mg口服，每天1次。對(duì)照組術(shù)后常規(guī)治療，氯吡格雷75 mg口服，每天1次。

A：*1/*1(636GG,681GG)；B：*1/*2(636GG,681GA)；C：*1/*3(636GA,681GG)；D：*2/*2(636GG,681AA)；E：*2/*3(636GA,681GA)；F：*3/*3(636AA,681GG)

1.2.3觀察指標(biāo) PCI術(shù)后1個(gè)月通過乳膠增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定肌鈣蛋白(cTnI)，免疫抑制-酶動(dòng)力法測(cè)定肌酸激酶同工酶(CK-MB)，免疫比濁法測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。儀器均為日立7600全自動(dòng)生化分析儀。觀察記錄兩組患者術(shù)后1、6個(gè)月主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)及出血事件，其中MACE主要包括心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、死亡等，出血事件分為輕度(如牙齦出血、大便潛血)、中度(如消化道出血、鼻出血)、重度出血(如顱內(nèi)出血)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者術(shù)后心肌酶及hs-CRP水平比較 觀察組患者PCI術(shù)后1個(gè)月 cTnI、CK-MB、hs-CRP水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者術(shù)后1個(gè)月相關(guān)指標(biāo)比較

a：P<0.05，與觀察組比較

a：P<0.05，與觀察組比較

2.2兩組患者術(shù)后1、6個(gè)月MACE比較 觀察組、對(duì)照組患者PCI術(shù)后1個(gè)月MACE總發(fā)生率分別為1.57%、7.09%，術(shù)后6個(gè)月MACE總發(fā)生率分別為3.94%、11.02%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者出血事件比較 觀察組、對(duì)照組患者PCI術(shù)后6個(gè)月出血事件總發(fā)生率分別為7.87%、5.51%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者術(shù)后6個(gè)月出血事件比較[n(%)，n=127]

3 討 論

PCI術(shù)后常采取雙抗血小板治療以預(yù)防或減少術(shù)后MACE、支架內(nèi)血栓發(fā)生，但臨床實(shí)際中個(gè)體對(duì)氯吡格雷反應(yīng)性存在差異，有1/4患者存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象[4]，可明顯增加缺血性事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]，雖然通過增加氯吡格雷用量能有效減少支架內(nèi)血栓發(fā)生，但會(huì)增大出血概率[6]。為此，早期檢測(cè)氯吡格雷反應(yīng)性，合理調(diào)整抗血小板藥物至關(guān)重要。目前血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)抗血小板治療應(yīng)用較多[7]，且TEG對(duì)阿司匹林、氯吡格雷反應(yīng)性檢測(cè)已獲得美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國(guó)心血管造影和介入治療學(xué)會(huì)(SCAI)的認(rèn)證。VALGIMIGLI等[8]通過與常規(guī)治療比較，發(fā)現(xiàn)血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)用藥30 d后MACE發(fā)生率明顯降低。楊寧等[9]研究表明血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)抗血小板治療，能降低冠心病合并糖尿病患者術(shù)后24 h心肌酶及hs-CRP水平。但臨床并非所有患者適用于血小板功能檢測(cè)，相關(guān)研究指出，有不良事件高危風(fēng)險(xiǎn)者可行血小板功能檢測(cè)，對(duì)行PCI、氯吡格雷治療者不建議通過血小板功能檢測(cè)以篩選患者[10]。

氯吡格雷屬于無活性前體藥物之一，需由肝酶催化成有活性的代謝產(chǎn)物，選擇性結(jié)合血小板表面P2Y12受體達(dá)到抗血小板聚集的目的。CYP2C19是一種常見人體內(nèi)藥物代謝酶，在氯吡格雷肝酶催化過程中起重要作用[11]。氯吡格雷需通過CYP2C19酶代謝發(fā)揮其活性，若CYP2C19酶對(duì)該藥物代謝速度過快，可致使機(jī)體血藥濃度過高，增多藥物不良反應(yīng)，若代謝太慢，可導(dǎo)致機(jī)體血藥濃度過低，影響其療效[12-13]。對(duì)此建議行CYP2C19基因型檢測(cè)，根據(jù)其代謝型合理調(diào)整抗血小板藥物。本研究對(duì)127例PCI患者行TEG和CYP2C19基因型檢測(cè)，考慮患者綜合因素、個(gè)體差異給予針對(duì)性的抗血小板藥物治療。本研究結(jié)果顯示，相比常規(guī)治療，TEG和CYP2C19基因型檢測(cè)指導(dǎo)冠心病患者PCI術(shù)后抗血小板治療，能明顯降低術(shù)后1個(gè)月MACE發(fā)生率(P<0.05)，與鄭振國(guó)等[14]研究結(jié)果相符，但本研究術(shù)后6個(gè)月MACE發(fā)生率也明顯降低(P<0.05)，與鄭振國(guó)等[14]結(jié)果不一致，這可能與本研究行血小板功能、CYP2C19基因型檢測(cè)，對(duì)患者考慮更全面，用藥更準(zhǔn)確有關(guān)。心肌酶、hs-CRP均可作為冠心病病情嚴(yán)重程度判斷、預(yù)后評(píng)估指標(biāo)，結(jié)果顯示觀察組術(shù)后1個(gè)月cTnI、CK-MB、hs-CRP水平比對(duì)照組明顯降低(P<0.05)，提示TEG和CYP2C19基因型檢測(cè)指導(dǎo)PCI術(shù)后抗血小板治療，能明顯降低術(shù)后心肌酶、hs-CRP水平，有利于患者預(yù)后改善。另外，本研究發(fā)現(xiàn)TEG和CYP2C19基因型檢測(cè)指導(dǎo)PCI術(shù)后抗血小板治療相比常規(guī)治療未增加出血事件發(fā)生，與吳浪等[15]結(jié)果基本相符。

綜上所述，血小板功能、CYP2C19基因型檢測(cè)指導(dǎo)PCI術(shù)后抗血小板治療能明顯降低術(shù)后中短期MACE總發(fā)生率，且不增加出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但本研究觀察時(shí)間僅6個(gè)月，且抗血小板藥物只為氯吡格雷、替格瑞洛，關(guān)于其遠(yuǎn)期療效及聯(lián)合其他藥物治療效果需通過大樣本、多中心研究進(jìn)一步分析。