陳巍文，吳盛迪，蔣 煒

復旦大學附屬中山醫(yī)院消化科，上海 200032

肝肺綜合征(hepato-pulmonary syndrome,HPS)是慢性肝病的肺部并發(fā)癥，以低氧血癥為特征，國際肝移植學會(InternationalLiver Transplantation Society, ILTS)2016年實踐指南將HPS定義為肺內(nèi)血管擴張引起的氧合異常及一系列病理生理變化和臨床表現(xiàn)，其病因主要為晚期肝病、門靜脈高壓或先天性門體靜脈分流[1-2]。慢性肝病與肺部疾病的相關性早已得到共識，但HPS的發(fā)病機制仍不明確，診斷仍存在一定的困難。臨床上尚無針對HPS的特效藥物，肝移植仍是HPS唯一有效的治療方法。因此，需要對HPS進行早期診斷，以便將患者列入肝移植的候選隊列。同時，新的藥物及治療手段也是HPS臨床研究的熱點。

1 HPS的發(fā)病機制

HPS患者低氧血癥的原因是肺內(nèi)毛細血管擴張，從而進一步導致通氣血流比失調(diào)，彌散功能受限以及動靜脈分流。通氣血流比失調(diào)是因為肺微血管擴張增加了紅細胞和肺泡中氧氣交換的距離，且血液循環(huán)速度加快，導致紅細胞通過血氧交換區(qū)域的速度加快，氧合平衡受影響。而擴張的動脈使血液未經(jīng)肺泡表面和氧氣進行氧合導致混合的靜脈血液進入肺靜脈，因此一氧化碳(CO)的彌散功能下降[3]。然而，肺內(nèi)毛細血管擴張的具體機制仍不十分明確。目前研究發(fā)現(xiàn)的潛在病理生理機制主要包括以下3個方面。

1.1 血管擴張 多項研究[4-5]表明肺內(nèi)微血管擴張與一氧化氮(NO)和CO的含量升高有關。動物模型研究[5]中肺毛細血管內(nèi)皮一氧化氮合成酶(eNOS)及誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)活性增加，導致NO生成和釋放增加，應用NG硝基精氨酸甲酯或亞甲基藍抑制eNOS-NO通路后可改善低氧血癥。內(nèi)皮素-1(ET-1)是eNOS的激活劑，肝臟疾病時ET-1合成及釋放增加，同時肺血管內(nèi)皮細胞表達內(nèi)皮素受體B(ETB)上調(diào)，抑制或敲除ETB能夠顯著抑制eNOS-NO通路的激活并改善HPS[6]。有研究[7]發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)血管擴張與肺微血管內(nèi)皮細胞的增殖及肌樣分化相關，HPS發(fā)病過程中，肺微血管內(nèi)皮細胞逐漸向肺動脈平滑肌細胞轉化，從而加重血管擴張。

1.2 血管新生動物實驗及人體解剖 研究[1,3]均發(fā)現(xiàn)HPS的肺部血管密度增加，單純抑制一氧化氮合成酶(NOS)無法顯著改善預后，且肝移植后的部分HPS患者需要較長的時間才能改善低氧血癥。此外，與血管新生相關的單核苷酸多態(tài)性突變在HPS中更常見[8]。動物實驗[9]已證實HPS模型中肺毛細血管密度增加，血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)依賴的血管新生信號通路激活，VEGF-A主要來源于黏附在肺血管內(nèi)的單核細胞，抑制血管新生相關的信號通路能夠改善氧合。

1.3 血管內(nèi)巨噬細胞HPS動物模型 早期肺血管內(nèi)黏附的單核巨噬細胞增多，其相關機制仍不明確，可能與環(huán)氧合酶-2、腫瘤壞死因子(TNF)、ET-1及單核細胞趨化因子有關[10-11]。肺血管內(nèi)單核巨噬細胞增多可促進血管擴張及血管新生，且抑制血管新生對單核細胞聚集也具有抑制作用[12]。

在HPS發(fā)病過程中，以上幾種潛在的發(fā)病機制可能相互作用，共同導致了肺部病變，但仍需進一步研究來探索其中的奧秘。此外，HPS在慢性肝病、門脈高壓的患者中發(fā)病率相對較低，而且與肝病的嚴重程度也無明顯聯(lián)系，說明HPS可能存在一定的遺傳易感性。

2 HPS的診斷

ILTS 2016年實踐指南提出的HPS診斷標準[2]：(1)肝臟疾病(通常是肝硬化合并門靜脈高壓)；(2)增強經(jīng)胸超聲心動圖造影(contrast-enhanced transthoracicechocardiography, CE-TTE)陽性，即從外周手臂靜脈注射10 mL 0.9%氯化鈉溶液，在對右心進行微泡造影后，≥3個心跳周期后左心可見微泡顯影；(3)動脈血氣結果異常，即肺泡-動脈血氧梯度≥15 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)(年齡>64歲，>20 mmHg)。HPS的嚴重程度分級是由低氧血癥程度決定的，根據(jù)歐洲呼吸學會(European Respiratory Society,ERS)的標準：動脈血氧分壓(PaO2)≥80 mmHg為輕度；60～79 mmHg為中度；50～59 mmHg為重度；<50mmHg則為極重度。

由于HPS可顯著降低生活質(zhì)量并導致不良預后，因此對于PaO2<70 mmHg的肝硬化患者，應用指尖血氧飽和度(SaO2)<96%作為篩查HPS的閾值具有較高的敏感度和特異度，并具有較高的成本效益，是目前國內(nèi)外指南推薦的篩查方法，但單獨應用SaO2不足以診斷HPS，須進一步結合動脈血氣分析及CE-TTE等檢查[2,13]。

肺內(nèi)血管擴張的診斷主要依賴CE-TTE和肺灌注掃描2種方法[13]。CE-TTE是一種具有較高敏感度的無創(chuàng)定性檢查，是肺內(nèi)血管擴張的首選檢查方法及金標準[2]。檢查方法為注射氣泡造影劑至外周靜脈，在正常生理條件下，造影劑中微小氣泡將滯留于肺內(nèi)血管床，不出現(xiàn)于左心。但HPS時，氣泡將繞過肺循環(huán)，并出現(xiàn)在左心。存在心內(nèi)分流時也可見到左心出現(xiàn)造影劑氣泡，但心內(nèi)分流時左心氣泡出現(xiàn)較早(第1至第2次心動周期)，而HPS時左心氣泡出現(xiàn)較晚(第3至第6次心動周期)[14]。由于經(jīng)食管心超存在食管靜脈曲張破裂出血的風險，因此，經(jīng)胸心超為首選方式。但經(jīng)食管心超具有較高的診斷敏感度，當經(jīng)胸心超圖像質(zhì)量不佳且HPS可能性較高時可考慮采用經(jīng)食管心超檢查[15]。肺灌注掃描則是一種定量檢測肺內(nèi)血管擴張的方法，通過外周靜脈注射直徑為20 μm的99mTc標記的聚合白蛋白(macro-aggregated albumin, MAA)，經(jīng)腦攝取成像。當腦部攝取≥6%時考慮為病理性，其主要優(yōu)點是能夠量化肺內(nèi)血管擴張程度[16-17]。有研究[15]表明99mTc-MAA可能與預后相關，腦部攝取≥20%和(或)低氧血癥≤55 mmHg與肝移植死亡率升高有關，但也有研究[18]持反對意見。肺灌注掃描的主要缺點是不能區(qū)分心內(nèi)分流，且對于肺內(nèi)血管擴張的診斷敏感度相對較低[19-20]。對于合并其他肺部疾病(慢性阻塞性肺病、特發(fā)性肺纖維化或肝性胸腔積液)的HPS患者，99mTc-MAA肺灌注后的腦攝取異常有助于鑒別肺內(nèi)血管擴張與非血管性肺實質(zhì)病變引起的低氧血癥。

此外，肺動脈造影也可用于診斷肺內(nèi)血管擴張，但其是一種有創(chuàng)檢查，臨床應用具有一定局限性，其主要用于區(qū)分兩種不同類型的HPS[21]。Ⅰ型又稱彌散型，分為輕型和重型，輕型的特征是存在輕度蜘蛛狀擴張的血管，重型則表現(xiàn)為更明顯的海綿樣血管擴張；Ⅱ型又稱局灶型，其特征為存在動靜脈分流，類似于遺傳性毛細血管擴張癥。

3 HPS的治療

治療原發(fā)病是HPS治療的基礎，可達到改善肝臟功能或延緩肝硬化進程、降低門靜脈壓力、減少肺內(nèi)分流的目的；其次是氧療，可根據(jù)病情選用吸氧或高壓氧艙，主要適用于輕型、早期HPS患者，可增加肺泡內(nèi)氧濃度和壓力，有助于氧彌散。但HPS伴有嚴重缺氧的患者預后較差，死亡率較輕度HPS高約7.5倍。另有研究[22]發(fā)現(xiàn)未接受肝移植的HPS患者平均生存期僅24個月，5年生存率約為23%，而無HPS的肝硬化伴門脈高壓患者的平均生存期達87個月，5年生存率約為63%。因此，HPS引起的重度低氧血癥(PaO2<60 mmHg)應視作肝移植的指征。

肝移植仍然是HPS目前唯一有效的治療方法，能夠提高HPS患者的生存率，伴有HPS的終末期肝病患者應優(yōu)先考慮肝移植治療[2]。臨床上常規(guī)肝移植治療HPS流程見圖1。HPS患者肝移植10年生存率約為64%，大部分患者在肝移植后6～12個月內(nèi)HPS相關癥狀得以改善，低氧血癥的緩解與肝移植前疾病的嚴重程度相關[2,23]。經(jīng)驗表明，移植前動脈血氧水平越低，移植后需要的住院時間越長，期間可通過SaO2評估血氧水平以決定是否需要氧療，當SaO2>88%時可停止氧療。同時，肝移植術前PaO2≤50 mmHg與術后院內(nèi)死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率有關。曾有小樣本研究[22]提示肝移植圍手術期PaO2≤50 mmHg和(或)MAA分流≥20%的HPS患者肝移植后死亡率顯著升高。但也有研究[24]顯示接受肝移植的HPS患者與非HPS患者的短期及長期生存率差異無統(tǒng)計學意義，在HPS嚴重程度不同的各個亞組及非HPS患者間也是如此。這一差異可能與不同的移植中心的診療水平及病例選擇相關，特定的移植中心移植前PaO2<50 mmHg的HPS患者術后效果良好，因此，建議重度低氧血癥的HPS患者選擇經(jīng)驗豐富的移植中心。此外，HPS患者圍手術期的重癥監(jiān)護也是影響移植術后院內(nèi)死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率的重要因素[2]。肝移植術后早期拔管是減少呼吸機相關性肺炎的方法之一。頭低腳高位、無創(chuàng)通氣及氣管內(nèi)給氧已被用于改善由HPS引起的頑固重度低氧血癥。持續(xù)性吸入NO可在不增加肺內(nèi)擴張血管血流的情況下改善肺膨脹部位通氣情況，從而改善HPS患者肝移植術后的氧合。近年來的臨床實踐提示體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)可用于改善HPS患者肝移植圍手術期的難治性低氧血癥，減少并發(fā)癥，提高肝移植生存率，但其臨床價值仍需大樣本人群的驗證[25-26]。

圖1 肝移植治療肝肺綜合征

目前臨床上仍缺乏針對HPS的有效藥物，許多藥物曾被用于HPS的個案治療，但效果不確切。己酮可可堿、亞甲藍、抗生素、大蒜素、索拉菲尼等藥物在小樣本的研究中顯示較好的結果，但缺乏大規(guī)模隨機對照研究[27]。己酮可可堿能降低iNOS和TNF-α表達，抑制單核細胞聚集，抑制血管擴張和血管新生；在動物實驗及臨床研究中均顯示其能有效改善動脈血氧飽和度和肺-動脈氧分壓差，但臨床研究的樣本量太小，無法得出確切結論。亞甲藍可抑制NO誘導的鳥苷酸環(huán)化酶激活，減少NO生成，抑制VEGF和血小板衍生生長因子通路而減少血管新生。靜脈注射亞甲藍已成功用于改善肝移植后HPS患者的PaO2，可能機制為收縮通氣障礙部位的毛細血管，可維持通氣/血流值正常[28-29]。有小樣本隨機對照研究報道[30]HPS患者使用諾氟沙星后可以改善相關臨床癥狀，而另一研究[31]則得出了陰性結果，但是諾氟沙星可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群從而減少腸菌移位和內(nèi)毒素血癥，減輕肺內(nèi)單核/巨噬細胞的活化，其臨床療效有待多中心隨機對照試驗加以明確。近期幾項動物實驗[32-35]表明二甲雙胍、選擇性環(huán)氧合酶的抑制劑、甘草酸二銨等能夠減輕肺內(nèi)血管擴張及動靜脈分流，緩解HPS，但仍需要進一步的臨床研究加以驗證。

4 小結及展望

綜上所述，HPS是終末期肝病或門脈高壓的嚴重肺部并發(fā)癥，肺微血管擴張、血管新生和血管內(nèi)單核巨噬細胞聚集是導致氣體交換異常的主要原因。目前HPS尚缺乏有效的治療藥物，肝移植仍是唯一有效的治療方法，隨著人們對HPS 病理機制的不斷深入研究，尋找治療HPS有效的藥物將是未來研究的熱點。