周佳燁，施美芳，李懿皞，沈雋霏，李 鋼，郭 瑋，潘柏申，王蓓麗*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200032 2.寶山區(qū)友誼街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心檢驗(yàn)科，上海 201900

隨著人口老齡化和城鎮(zhèn)化進(jìn)展帶來的壓力的增加，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率逐年提高。近期的流行病學(xué)調(diào)查[1-2]顯示，心血管疾病已經(jīng)成為我國城市居民的主要死亡原因之一，致死率遠(yuǎn)高于腫瘤等疾病。為了更好地預(yù)測心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，除血脂、體質(zhì)指數(shù)(BMI)等因素外，臨床還需要更多的指標(biāo)來更好地鑒別潛在的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)人群。

相比常規(guī)的病例對照研究，巢式病例對照分析更為嚴(yán)格，其要求病例組與對照組的入選對象來自于同一個(gè)隊(duì)列，具有選擇偏倚小、回憶偏倚小、可比性好、因果聯(lián)系緊密等優(yōu)點(diǎn)[3]。本研究采用前瞻性巢式病例對照研究的方法分析上海市寶山區(qū)友誼街道社區(qū)居民的相關(guān)生化、免疫指標(biāo)水平，旨在進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)預(yù)測心血管疾病發(fā)病和死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素，以更好地監(jiān)測和管理社區(qū)老年人群的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究于2014年5月起在上海市寶山區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的協(xié)助下在友誼路街道社區(qū)設(shè)置了9個(gè)調(diào)查點(diǎn)，建立友誼街道社區(qū)居民的隨訪隊(duì)列，并于2016年10月對其進(jìn)行2年1次的隨訪調(diào)查。社區(qū)居民隊(duì)列的入組條件：居住于此至少6個(gè)月；自愿接受本次的調(diào)查和隨訪。共入組6 120名以50～80歲中老年人為主的居民。

1.2 調(diào)查指標(biāo)及方法 居民的個(gè)人信息和生活習(xí)慣由當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院的調(diào)查員采用問卷調(diào)查及當(dāng)面會談的形式完成，調(diào)查信息包括：一般人口學(xué)特征，體格狀況(身高、體質(zhì)量、BMI、腰圍、臀圍等)，生活習(xí)慣(鍛煉習(xí)慣、飲食習(xí)慣)，疾病史、用藥史和相關(guān)疾病遺傳史(包括糖尿病、心血管疾病、腦血管疾病等)。參與調(diào)查居民的血液標(biāo)本及尿液標(biāo)本由當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院留取，并由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行相關(guān)生化、免疫、血常規(guī)、尿常規(guī)等項(xiàng)目的檢測；社區(qū)醫(yī)院留取標(biāo)本的同時(shí)測量血壓。隨訪居民的心血管疾病、腫瘤等的發(fā)病情況及居民的生存情況。

1.3 血液標(biāo)本檢測 用羅氏Cobas c702全自動生化分析儀及試劑盒來檢測血生化指標(biāo)，包括空腹葡萄糖(GLU)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、膽固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白a[LP(a)]等；血清標(biāo)本的免疫指標(biāo)采用羅氏Cobas e602全自動免疫分析儀器及相應(yīng)試劑盒檢測。

1.4 巢式病例對照研究 巢式病例對照研究在第1次隨訪結(jié)束后開始進(jìn)行。在2年隨訪期內(nèi)，選擇由于心血管疾病發(fā)病入院或死亡(心血管終點(diǎn)事件)的友誼街道社區(qū)居民作為病例組；對應(yīng)病例組中每個(gè)居民的年齡、性別、BMI，分別抽取4名即時(shí)健康人組成對照組。對兩組上述人口學(xué)信息、體格特征、疾病史及血生化指標(biāo)等進(jìn)行比較。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)特征 剔除無隨訪結(jié)果和未進(jìn)行血生化指標(biāo)檢測的人群后，入組人群共計(jì)5 792名。其中，男性2 263名(39.07%)，年齡45～96歲，平均(71.6±11.1)歲；高血壓病史2 916名(50.35%)，心血管疾病史2 540名(43.85%)，腦血管病史2 340名(40.40%)。

5 792名中，發(fā)生心血管終點(diǎn)事件者(病例組)共69名，男性39名(56.5%)，年齡54～92歲，平均(75.98±7.03)歲；高血壓病史46名(66.7%)，心血管病史38名(55.1%)；對照組共276名，高血壓病史162名(58.7%)，心血管病史150名(54.3%)。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組血生化免疫指標(biāo)比較 結(jié)果(表1)表明：在相關(guān)生化、免疫指標(biāo)中，兩組僅GLU和鐵蛋白水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 心血管終點(diǎn)事件的單因素logistic回歸分析 結(jié)果(表2)顯示：GLU、鐵蛋白、hs-CRP是心血管終點(diǎn)事件發(fā)生的預(yù)測因素(P<0.05)。

2.4 心血管終點(diǎn)事件發(fā)生的多因素logistic回歸分析 將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入logistic多因素回歸模型，結(jié)果(表3)顯示：GLU是預(yù)測心血管終點(diǎn)事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.000)。

表1 病例組與對照組生化免疫指標(biāo)的比較

表2 心血管終點(diǎn)事件終點(diǎn)事件發(fā)生的單因素logistic回歸分析

表3 心血管終點(diǎn)事件發(fā)生的多因素logistic回歸分析

3 討 論

近年來，心血管疾病已經(jīng)成為我國人群尤其是老年死亡的重要原因之一。2015年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，心血管疾病的致死率居于所有疾病的首位[2]。以往認(rèn)為，心血管疾病的危險(xiǎn)因素主要包括血壓和血脂，但隨著人們對血壓和血脂管理意識的提高，心血管高危人群的血壓和血脂逐漸控制在較為合理的范圍。因此，目前臨床需要新的指標(biāo)用以預(yù)測心血管疾病的發(fā)病和死亡。

本研究中運(yùn)用前瞻性巢式病例對照分析的方法對以老年人群為主的友誼街道社區(qū)居民的心血管終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，結(jié)果表明，在生化、免疫指標(biāo)中，GLU和心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生密切相關(guān)(P<0.05)，是心血管終點(diǎn)事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.000)；CRP和鐵蛋白對預(yù)測心血管疾病的發(fā)生也有一定意義，但不是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

糖尿病是我國老年人群常見的慢性疾病之一，且近年來呈年輕化趨勢。GLU受損是糖尿病主要表征，同時(shí)，高血糖狀態(tài)會導(dǎo)致血黏度增高和糖基化蛋白的形成。老年糖尿病患者還常見慢性炎癥、血管反應(yīng)性減弱、血脂異常、肥胖等并發(fā)癥，而這些并發(fā)癥常導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生[4]。一項(xiàng)對北京某社區(qū)居民糖尿病人群和非糖尿病人群的調(diào)查研究[5]顯示，新發(fā)糖尿病和糖尿病前期人群較健康對照組，心血管疾病的發(fā)病率顯著升高，表明高血糖狀態(tài)和心血管疾病的發(fā)病相關(guān)。

一項(xiàng)納入102項(xiàng)研究、包含698 782名研究對象的meta分析[6]認(rèn)為，排除其他心血管疾病危險(xiǎn)因素后，糖尿病人群相比正常血糖人群的心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)約高2倍。近期一項(xiàng)研究[7]還發(fā)現(xiàn)，GLU水平與作為傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的血脂水平有一定的相關(guān)性。此外，也有研究[8-9]指出，那些未達(dá)到糖尿病確診標(biāo)準(zhǔn)而GLU受損人群的冠心病等心血管疾病發(fā)病率較健康人群高。因此，對于社區(qū)老年人群的心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)管理，要關(guān)注糖尿病以及GLU受損群體。

血清鐵蛋白是一種含鐵的可溶性組織蛋白，主要用于人體鐵含量的評價(jià)。鐵蛋白可以作為肝癌預(yù)后的標(biāo)志物之一[10]，但其與心血管疾病的關(guān)系存在爭議。國內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于動脈粥樣硬化診斷指標(biāo)與鐵蛋白相關(guān)性的研究[11]認(rèn)為，患者血清鐵蛋白水平的升高表明患者體內(nèi)鐵儲備增加，而鐵儲備的增加影響糖和脂類的代謝。最近一項(xiàng)針對5 471名年齡超過52歲的社區(qū)居民心血管疾病和全因死亡的研究[12]發(fā)現(xiàn)，社區(qū)男性居民的高血清鐵蛋白和心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)存在極顯著的相關(guān)性，而社區(qū)女性居民鐵蛋白水平與心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。近期在國內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)包含2 359名對象的10年隨訪研究[13]則顯示，血清鐵蛋白水平的改變與2型糖尿病的發(fā)生相關(guān)，但鐵蛋白水平是否為糖尿病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有待驗(yàn)證。由此得出，血清鐵蛋白水平可能是心血管終點(diǎn)事件的間接風(fēng)險(xiǎn)因素，連接兩者的重要因素可能是GLU。

CRP是一種與炎癥相關(guān)的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在人體存在急性炎癥反應(yīng)時(shí)可升高1 000倍。目前已有研究[14]報(bào)道了hs-CRP是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并對接受經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)治療的患者的預(yù)后有預(yù)測作用。近期研究[15]也表明，CRP與心血管疾病尤其是冠狀動脈粥樣硬化存在著明顯的相關(guān)性。一項(xiàng)包含246 669名對象的meta分析[16]研究了hs-CRP和纖維蛋白原結(jié)合傳統(tǒng)心血管預(yù)測指標(biāo)預(yù)測心血管疾病初發(fā)的可行性，結(jié)果顯示，hs-CRP可作為傳統(tǒng)心血管疾病預(yù)測指數(shù)的補(bǔ)充，與心血管疾病的初發(fā)有明顯的相關(guān)性。CRP與心血管疾病的相關(guān)性可能與冠狀動脈粥樣斑塊的形成有關(guān)，其可以通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬、誘導(dǎo)氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)表達(dá)等促進(jìn)粥樣斑塊的形成[17]，引起心血管疾病。上述研究表明，CRP作為一種炎癥相關(guān)蛋白參與心血管疾病，尤其是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生和發(fā)展，存在明顯的相關(guān)性。

綜上所述，本研究采用了巢式病例對照研究的模式對上海市友誼街道社區(qū)居民心血管終點(diǎn)事件預(yù)測因素進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)CRP、鐵蛋白和GLU水平可用于預(yù)測心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生，其中GLU水平是心血管終點(diǎn)事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果提示，在血脂和血壓管理日趨合理的當(dāng)下，對糖尿病人群和GLU受損人群的血糖監(jiān)控在預(yù)防心血管疾病方面有重要意義。