姚光宇，范 虹，張 毅，詹 成，王 群

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科，上海 200032

食管癌是中國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，包含多種病理亞型，在中國(guó)大多為鱗癌[1]。食管癌目前以手術(shù)治療為主。由于食管的解剖特點(diǎn)，食管癌主要通過(guò)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移播散[2]。因此，術(shù)中淋巴結(jié)規(guī)范、徹底清掃和術(shù)后準(zhǔn)確分期是食管癌治療的重要環(huán)節(jié)。然而術(shù)后根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行的分期應(yīng)按陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)還是淋巴結(jié)最遠(yuǎn)發(fā)生轉(zhuǎn)移站點(diǎn)來(lái)判斷，目前尚存在爭(zhēng)議[3-4]。

淋巴結(jié)跳躍轉(zhuǎn)移(nodal skip metastasis，NSM)也是食管癌淋巴轉(zhuǎn)移的一種常見(jiàn)現(xiàn)象，其臨床意義尚無(wú)定論[5-9]。本研究通過(guò)回顧性分析本中心收治的食管鱗癌患者臨床資料，探討NSM對(duì)食管鱗癌患者根治術(shù)后5年總生存期(overal survival，OS)的預(yù)測(cè)能力，并比較淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移按個(gè)數(shù)分期與按站數(shù)分期預(yù)測(cè)患者生存的優(yōu)劣，以期為臨床更精確地判斷腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期并制訂更規(guī)范的淋巴結(jié)清掃方式提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年1月至2010年12月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科接受胸段食管癌根治性手術(shù)的患者356例。所有患者術(shù)前均未接受新輔助治療，手術(shù)中均進(jìn)行規(guī)范二野淋巴結(jié)清掃，術(shù)后病理證實(shí)為原發(fā)性食管鱗癌、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移(TxN>0M0)。其中，發(fā)生NSM者91例、未發(fā)生NSM者265例，兩組患者基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期及NSM定義 第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC/UICC)食管癌指南[3]中，按照病理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的個(gè)數(shù)定義淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期。日本食管疾病學(xué)會(huì)(JSED)食管癌第11版標(biāo)準(zhǔn)[4]中，按照食管淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與原發(fā)病灶的距離，由近及遠(yuǎn)設(shè)置第1、2、3、4站，根據(jù)最遠(yuǎn)站點(diǎn)定義淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期。NSM為第1站不發(fā)生轉(zhuǎn)移，而其他站點(diǎn)發(fā)生轉(zhuǎn)移。

表1 發(fā)生與不發(fā)生NSM的兩組患者間基線特征比較 n (%)

NSM：淋巴結(jié)跳躍轉(zhuǎn)移；AJCC/UICC：美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)；JSED：日本食管疾病學(xué)會(huì)

2 結(jié) 果

2.1 NSM對(duì)OS的預(yù)測(cè)價(jià)值 Log-rank單因素和Cox多因素分析結(jié)果(表2)表明：患者高齡、腫瘤位置、T分期、AJCC/UICC指南N分期和JSED指南N分期是胸段食管鱗癌患者術(shù)后5年OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(均P<0.05)，而NSM不影響患者OS(圖1)。

表2 影響患者術(shù)后5年OS的相關(guān)因素分析

OS：總生存期；AJCC/UICC：美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)；JSED：日本食管疾病學(xué)會(huì)；NSM：淋巴結(jié)跳躍轉(zhuǎn)移

圖1 NSM影響患者5年總生存期的生存曲線

2.2 發(fā)生與未發(fā)生NSM對(duì)患者OS的影響 納入高齡、腫瘤位置、T分期和N分期這4個(gè)因素，在發(fā)生與未發(fā)生NSM的患者(n=178)中，以0.002為卡鉗值進(jìn)行1∶1傾向性匹配分析。結(jié)果顯示，發(fā)生與未發(fā)生NSM的患者OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.111)。

2.3 AJCC/UICC指南和JSED指南N分期對(duì)患者生存的預(yù)測(cè)能力比較 Cox模型多因素分析結(jié)果顯示：AJCC/UICC指南N分期[一致性指數(shù)(index of concordance，C-index)=0.632]對(duì)患者生存的預(yù)測(cè)能力優(yōu)于JSED指南N分期(C-index=0.620)，而兩者聯(lián)合的預(yù)測(cè)能力(C-index=0.635)進(jìn)一步升高。根據(jù)AJCC/UICC指南N分期構(gòu)建的生存預(yù)測(cè)模型列線圖見(jiàn)圖2。

圖2 AJCC/UICC指南N分期生存預(yù)測(cè)模型的列線圖

3 討 論

食管鱗癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主，NSM是其中一種表現(xiàn)形式。Wang等[5]對(duì)1 026例接受食管癌根治手術(shù)患者的臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)NSM對(duì)患者術(shù)后5年OS無(wú)明顯影響，但PSM(n=400)結(jié)果顯示NSM是患者術(shù)后生存的不良預(yù)測(cè)因素[5]；Liu等[6]得出相似結(jié)論。然而Prenzel等[7]研究認(rèn)為，NSM是患者術(shù)后預(yù)后良好的預(yù)測(cè)因素。同時(shí)，尚有幾項(xiàng)樣本量較小的研究也得出了互不相同的結(jié)果[8-11]。因此，關(guān)于NSM對(duì)食管癌患者術(shù)后生存的預(yù)測(cè)價(jià)值，目前尚無(wú)定論。

本研究結(jié)果顯示，NSM并非食管鱗癌患者根治術(shù)后5年OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。食管淋巴引流網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜，黏膜下淋巴叢不僅直接匯入鄰近的淋巴結(jié)，還通過(guò)交通支與遠(yuǎn)端淋巴叢相溝通，引流的節(jié)段性不強(qiáng)：這是食管癌易出現(xiàn)NSM的解剖學(xué)基礎(chǔ)[4]。值得注意的是，NSM與淋巴結(jié)站點(diǎn)均為高度依賴腫瘤位置的人為劃分，其準(zhǔn)確程度并不理想。JSED指南使用2條解剖標(biāo)志線將胸段食管分為上、中、下3段，并對(duì)每段定義了相應(yīng)的淋巴結(jié)站點(diǎn)[4]，但并未指明如果腫瘤橫跨解剖標(biāo)志線時(shí)淋巴結(jié)站點(diǎn)應(yīng)該如何定義。此時(shí)，腫瘤沿食管長(zhǎng)徑中點(diǎn)或腫瘤浸潤(rùn)最深處作為腫瘤位置均不精確，易造成NSM誤判，使NSM作為生存預(yù)測(cè)指標(biāo)的精確性降低。

此外，食管癌根治術(shù)的術(shù)式眾多，其中淋巴結(jié)清掃方式有三野、二野等多種方法[3-5]；同時(shí)受術(shù)者手術(shù)習(xí)慣影響，淋巴結(jié)清掃的規(guī)范性和徹底性存在一定的異質(zhì)性。因此，受術(shù)中淋巴結(jié)清掃的規(guī)范性和徹底性的影響，NSM容易被誤判。近年來(lái)，隨著術(shù)者手術(shù)技術(shù)及操作規(guī)范化程度的提高，NSM判定的準(zhǔn)確性有一定提高。Wang等[5]分析了1999年至2008年的相關(guān)病例資料，發(fā)現(xiàn)NSM發(fā)生率為63.5%。本研究中所涉及術(shù)式以左胸入路為主，患者同時(shí)接受二野淋巴結(jié)清掃，保證了術(shù)式的統(tǒng)一，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NSM發(fā)生率為25.6%。因此，清掃的不規(guī)范可能導(dǎo)致發(fā)生鄰近和遠(yuǎn)端站點(diǎn)轉(zhuǎn)移的患者被誤判為NSM，而這部分患者預(yù)后通常較差，進(jìn)而使NSM的生存預(yù)測(cè)能力降低。近10年來(lái)，食管癌的主流術(shù)式發(fā)生了一定變化，本中心將繼續(xù)關(guān)注右胸入路等新主流術(shù)式中，NSM及轉(zhuǎn)移站點(diǎn)對(duì)患者遠(yuǎn)期生存的預(yù)測(cè)情況。本研究發(fā)現(xiàn)，食管鱗癌術(shù)后AJCC/UICC指南N分期對(duì)患者的生存預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于JSED指南N分期，而且AJCC/UICC指南N分期更精確、易推廣。

綜上所述，本研究認(rèn)為，食管鱗癌術(shù)后N分期精確的重要基礎(chǔ)是淋巴結(jié)充分、規(guī)范地清掃；采用淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)進(jìn)行分期(AJCC/UICC指南N分期)更加精確、簡(jiǎn)便，而NSM不適合作為食管鱗癌根治術(shù)后患者生存的預(yù)測(cè)因素。