黃鶯鶯　李莉霞　何蘇

[摘要] 目的 分析糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）患者應(yīng)用依帕司他聯(lián)合甲鈷胺片治療的效果。 方法 將四川省南充市第二人民醫(yī)院2016年6月～2017年6月收治的94例DPN患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分為對(duì)照組與聯(lián)合組，每組各47例。對(duì)照組給予甲鈷胺片治療，0.5～1.0 mg/次，3次/d；聯(lián)合組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用依帕司他進(jìn)行治療，50 mg/次，3次/d。兩組患者均治療8周。比較兩組臨床療效、治療前后白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）含量變化及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。 結(jié)果 聯(lián)合組治療總有效率為91.49%，較對(duì)照組的72.34%顯著升高（P < 0.05）。兩組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前均顯著升高，且聯(lián)合組較對(duì)照組顯著升高（均P < 0.05）。兩組患者治療后IL-1β與MMP-9水平較治療前均顯著降低，且聯(lián)合組IL-1β與MMP-9水平較對(duì)照組均顯著降低（均P < 0.01）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 DPN患者應(yīng)用依帕司他可取得良好的治療效果，且可有效調(diào)節(jié)IL-1β與MMP-9表達(dá)，可明顯降低血清炎性介質(zhì)的水平，有效減緩病情進(jìn)展程度，可增強(qiáng)臨床效果，因此具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病周圍神經(jīng)病變；依帕司他；白細(xì)胞介素-1β；基質(zhì)金屬蛋白酶9

[中圖分類號(hào)] R969.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）07（b）-0063-04

Efficacy of Epalrestat combined with Mecobalamin Tablets in the treatment of diabetic peripheral neuropathy

HUANG Yingying1 LI Lixia1 HE Su1 LONG Shiyu2

1.Department of Neurology， Nanchong Second People′s Hospital， Nanchong Mental Health Center of Sichuan Province， Sichuan Province， Nanchong 637000， China； 2.Department of Neurology， Nanchong Fifth People′s Hospital， Sichuan Province， Nanchong 637000， China

[Abstract] Objective To analyze the efficacy of Epalrestat combined with Mecobalamin Tablets on patients with diabetic peripheral neuropathy （DPN）. Methods Ninety-four patients with DPN treated in Nanchong Second People′s Hospital of SichuanProvince from June 2016 to June 2017 were selected. According to the random number table method， the patients were divided into the control group and the combined group， with 47 cases in each group. The control group was treated with Mecobalamin Tablets， 0.5-1.0 mg/time and 3 times/d， and the combined group was treated with Epalrestat on the basis of the control group， 50 mg/time， and 3 times/d. The two groups were treated for 8 weeks. The clinical efficacy， the changes of interleukin-1β （IL-1β） and matrix metalloproteinase 9 （MMP-9） levels before and after treatment and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate of the combined group was 91.49%， which was significantly higher than that of the control group （72.34%） （P < 0.05）. After treatment， nerve conduction velocity in the two groups increased significantly in comparison of those before treatment， and the level in the combined group was significantly higher than that in the control group （P < 0.05）. The levels of IL-1β and MMP-9 in the two groups were significantly lower than those before treatment， and the levels of IL-1β and MMP-9 in the combined group were significantly lower than those in the control group （all P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The application of Epalrestat in patients with DPN has good therapeutic effect， which can effectively regulate the expression of IL-1β and MMP-9. And it can obviously reduce the level of serum inflammatory mediators， effectively slow down the rogression of the disease， and can enhance the clinical effect， so it has better clinical value.

[Key words] Diabetic peripheral neuropathy； Epalrestat； Interleukin-1β； Matrix etalloproteinase-9

近年來(lái)，我國(guó)糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的發(fā)病率逐年升高，并且發(fā)病群體呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。目前，對(duì)DPN患者的治療仍采取藥物控制血糖的方法，并且臨床已有諸多治療此類患者的藥物，其種類多而雜。雖然藥物治療在控制DPN患者血糖水平上具有重要作用，但控制炎性因子等表達(dá)水平的效果仍有待提高。據(jù)報(bào)道[1-3]，在DPN發(fā)生和發(fā)展過程中，白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）與基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）水平明顯升高，同時(shí)二者可促進(jìn)DPN的病情進(jìn)展。本研究將探討DPN患者應(yīng)用依帕司他聯(lián)合甲鈷胺片治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

將四川省南充市第二人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2016年6月～2017年6月收治的94例DPN患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組各47例。兩組患者性別、年齡及體重指數(shù)（BMI）等一般資料的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者均自愿簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合DPN的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，通過臨床神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè)后確診為DPN。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往行依帕司他等常規(guī)治療者；②伴有藥物過敏史；③伴有藥物濫用史；④伴有心、腦、肺、肝、腎等重要臟器功能異常；⑤伴有泌尿系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾??；⑥伴有惡性高血壓、惡性腫瘤，病情危急者；⑦伴有精神性疾病等病史。

1.2 治療方法

兩組患者均給予飲食控制、糖尿病健康教育、合理作息、降血糖、血脂調(diào)節(jié)及控制血壓等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予甲鈷胺片（生產(chǎn)廠家：華北制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031126，規(guī)格：0.5 mg×10片×2板，批號(hào)：20170923）進(jìn)行口服治療，根據(jù)患者病情程度和年齡等適當(dāng)調(diào)整劑量，通常為0.5～1.0 mg/次，3次/d；聯(lián)合組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用依帕司他（生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040012，產(chǎn)品規(guī)格：50 mg×10 s，批號(hào)：201 71215）進(jìn)行治療，餐前30 min口服，50 mg/次，3次/d。兩組患者均治療8周，治療結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察指標(biāo) 分別檢測(cè)兩組患者治療前、治療后8周IL-1β與MMP-9水平的變化情況。禁食12 h，取患者空腹靜脈血3 mL，將血標(biāo)本置于無(wú)菌離心管中，于室溫下靜置1 h，用高速離心機(jī)3500 r/min離心10 min，分離血清，將其置于-70℃環(huán)境下進(jìn)行保存待測(cè)。采用ELISA試劑盒（購(gòu)自北京百奧森泰生物技術(shù)有限公司）對(duì)IL-1β與MMP-9的水平進(jìn)行檢測(cè)，嚴(yán)格按照試劑盒說明書指示完成檢測(cè)操作。

分別在兩組治療前和治療后8周，對(duì)其采取神經(jīng)電生理檢查，通過神經(jīng)肌電圖儀（英國(guó)Oxford MEC-Muhisymc-LCD 1770MX）對(duì)患者雙側(cè)上肢尺神經(jīng)和正中神經(jīng)及下肢腓淺神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度與感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度進(jìn)行檢測(cè)。記錄兩組患者在治療期間惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭痛、過敏、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3.2 療效評(píng)價(jià) 顯效：臨床癥狀及體征明顯改善，實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查未見異常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)正常水平或增加≥5 m/s；有效：臨床癥狀及體征有所改善，實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查基本正常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加<5 m/s，發(fā)病次數(shù)有所減少，疼痛、麻木等程度有所改善；無(wú)效：臨床癥狀及體征未見緩解，甚至加重、惡化[5]。治療總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其中計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組件比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的比較

聯(lián)合組治療總有效率（91.49%），較對(duì)照組（72.34%）顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較

兩組患者治療前腓淺神經(jīng)、尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；兩組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前均顯著升高，且聯(lián)合組較對(duì)照組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后IL-1β、MMP-9水平的比較

兩組治療前IL-1β、MMP-9水平的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；兩組治療后IL-1β、MMP-9水平較本組治療前均顯著降低，且聯(lián)合組IL-1β、MMP-9水平較對(duì)照組均顯著降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.01）。見表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

聯(lián)合組出現(xiàn)惡心2例，發(fā)熱3例，頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.77%；對(duì)照組出現(xiàn)惡心1例，發(fā)熱2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.38%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 0.49，P = 0.48）。

3 討論

DPN是糖尿病常見且較為復(fù)雜的一種慢性并發(fā)癥，既往對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制主要認(rèn)為與缺血缺氧、血管病變、代謝異常、氧化應(yīng)激及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等因素密切相關(guān)，但常規(guī)治療方法臨床效果欠佳[6-7]。糖尿病患者的單發(fā)神經(jīng)病變往往因毛細(xì)血管和小動(dòng)脈等處于神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)血管病變而引起，由于末梢多發(fā)神經(jīng)病變與代謝機(jī)制顯著相關(guān)，而DPN主要因多元醇旁路激活而引起[8-9]。DPN發(fā)生和發(fā)展期間可使得血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，增強(qiáng)血小板的聚集力，使得血液的凝固性增強(qiáng)，從而引起動(dòng)脈硬化、微血栓的形成和管腔狹窄。炎性反應(yīng)貫穿于DPN發(fā)生和發(fā)展的整個(gè)過程，并且與患者病情進(jìn)展及預(yù)后效果存在密切聯(lián)系。另有研究指出，因DPN患者血糖、血脂水平明顯上升，可促使炎性因子如IL-1β等釋放，使得醛糖還原酶活性增強(qiáng)，進(jìn)而可引起一系列并發(fā)癥，如血管內(nèi)皮功能障礙和神經(jīng)細(xì)胞功能障礙等，并且可導(dǎo)致患者炎性反應(yīng)加重[10]。所以，在有效控制DPN患者血糖、血脂水平的基礎(chǔ)上，應(yīng)降低炎性因子的水平，及時(shí)控制炎性反應(yīng)，則對(duì)改善患者病情，減緩病情的進(jìn)展程度，提高預(yù)后效果具有重要的作用。

依帕司他作為近年來(lái)常用的醛糖還原酶抑制劑之一，在治療DPN及其相關(guān)并發(fā)癥上具有重要的作用，可有效改善患者的治療效果，增強(qiáng)患者的臨床療效。研究報(bào)道[11]，依帕司他能夠可逆地阻滯多元醇代謝過程中由葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇的醛糖還原酶，可阻滯多元醇代謝途徑的激活，抑制神經(jīng)組織細(xì)胞中山梨醇的集聚，使得果糖與山梨醇的生成量明顯減少，而起到治療DPN的作用，并且該種醛糖還原酶與DPN的發(fā)病機(jī)制存在密切聯(lián)系。其次，依帕司他可有效阻滯高糖誘導(dǎo)的蛋白激酶C的激活，阻滯蛋白激酶信號(hào)通路，促使內(nèi)皮一氧化氮的生成量明顯增多，阻滯高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)如Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白及內(nèi)皮黏附因子等表達(dá)，進(jìn)而可起到改善神經(jīng)傳導(dǎo)、保護(hù)腎臟的作用[12]。此外，依帕司他可促使神經(jīng)前纖維密度與髓鞘厚度提高，可調(diào)節(jié)血流狀況，改善肌醇水平[13]，可進(jìn)一步改善血管內(nèi)皮細(xì)胞與神經(jīng)功能的損傷，發(fā)揮阻滯炎性因子釋放的作用[14]。

IL-1β是IL-1家族的重要成員之一，亦是主要細(xì)胞因子之一，被認(rèn)為是一種較早出現(xiàn)于炎性反應(yīng)過程的重要因子，其在體內(nèi)的免疫反應(yīng)中扮演著重要角色。IL-1β主要存在于血循環(huán)中，是活化的單核巨噬細(xì)胞形成，可與其他細(xì)胞因子發(fā)揮協(xié)同作用，誘導(dǎo)B細(xì)胞活化。IL-1β作為刺激免疫反應(yīng)與炎性反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)之一，在白細(xì)胞的不同階段如激活、趨化、附壁和滲出等均能起到顯著的作用，并通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞黏附而促進(jìn)炎性反應(yīng)，其參與早期糖尿病的發(fā)生，且在糖尿病發(fā)生和發(fā)展的病理過程中發(fā)揮顯著的作用[15]。研究報(bào)道指出[16]，MMP-9表達(dá)水平升高可引起潰瘍傷口創(chuàng)面難以形成瘢痕組織，并且因其降解作用使得已形成的瘢痕創(chuàng)面組織難以愈合，導(dǎo)致傷口治愈較為困難。研究認(rèn)為[17]，炎性因子的表達(dá)水平與DPN患者病情進(jìn)展與預(yù)后效果存在密切聯(lián)系，可直接用于評(píng)估患者神經(jīng)功能及血管損傷。炎癥機(jī)制是DPN發(fā)生和發(fā)展過程的重要因素，其中炎性介質(zhì)在DPN患者體內(nèi)往往處于異常水平，而炎性介質(zhì)在細(xì)胞外基質(zhì)代謝、血流動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞增殖及細(xì)胞肥大等方面具有重要的作用[18-20]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后IL-1β與MMP-9水平較治療前均顯著降低，且聯(lián)合組IL-1β與MMP-9水平較對(duì)照組均顯著降低。結(jié)果提示，DPN患者應(yīng)用依帕司他可有效調(diào)節(jié)IL-1β與MMP-9表達(dá)，可明顯降低血清炎性介質(zhì)的水平，阻滯炎性因子的釋放，控制炎性反應(yīng)，有助于增強(qiáng)局部組織的修復(fù)作用。

DPN是因不同因素共同參與而引起的綜合性病變，從這點(diǎn)上看，單一治療方案往往難以有效提高臨床療效，臨床往往采用聯(lián)合治療的方案。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前均顯著升高，且聯(lián)合組較對(duì)照組顯著升高。結(jié)果提示，依帕司他用于DPN患者可有效提高其神經(jīng)傳導(dǎo)速度，有助于改善患者臨床癥狀及體征，獲得良好的臨床療效。并且，聯(lián)合組治療總有效率為91.49%，較對(duì)照組的72.34%顯著升高。分析其原因，可能因DPN患者應(yīng)用依帕司他治療后不僅能夠有效控制血糖、血脂水平，亦能夠有效阻滯炎性因子的釋放，有效調(diào)節(jié)IL-1β與MMP-9表達(dá)，因此能夠有效減緩病情進(jìn)展，取得良好的治療效果。此外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較，并無(wú)明顯差異。結(jié)果顯示，DPN患者應(yīng)用依帕司他并不會(huì)加重不良反應(yīng)的發(fā)生，提示依帕司他具有良好的安全性。

綜上所述，DPN患者應(yīng)用依帕司他可取得良好的治療效果，且可有效調(diào)節(jié)IL-1β與MMP-9表達(dá)，可明顯降低血清炎性介質(zhì)的水平，有效減緩病情進(jìn)展程度，可增強(qiáng)臨床療效，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Wang X， Lin H， Xu S，et al. The clinical efficacy of epalrestat combined with α-lipoic acid in diabetic peripheral neuropathy：Protocol for a systematic review and meta-analysis [J]. Medicine，2018，97（6）：e9828.

[2] 傅明捷，何明坤，王艷，等.甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變42例[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2013， 33（8）：1892-1893.

[3] Matsumoto C，Petrone AB，Sesso HD，et al. Chocolate consumption and risk of diabetes mellitus in the Physicians' Health Study [J]. Am J ClinNutr，2015，101（2）：362-367.

[4] 胡仁明，樊東升.糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\療規(guī)范（征求意見稿）[J].中國(guó)糖尿病雜志，2009，17（8）：638-640.

[5] 李平，馬建華，高佳麟，等.依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變安全性和有效性的隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2015，15（9）：743-747.

[6] 張青立.依帕司他對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變患者炎性因子的影響[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016，19（22）：39-41.

[7] Villena JE. Diabetes mellitus in Peru [J]. Ann Global Health，2015，81（6）：765-775.

[8] 許學(xué)忠，穆攀偉，王曼曼，等.血栓通注射液聯(lián)合依帕司他和甲鈷胺注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2016，31（4）：479-482.

[9] 王楊，劉暢.依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及機(jī)制[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2015，35（1）：93-95.

[10] 韋麗，張建軍.甲鈷胺、依帕司他、馬來(lái)酸桂哌齊特治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的效果[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016， 13（5）：157-160.

[11] 陳鶴鳴，張曉軍，陳浩，等.依帕司他治療糖尿病神經(jīng)病變下肢潰瘍的效果[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（15）：150-153.

[12] Ramos AR，Wallace DM，Pandiperumal SR，et al. Associations between sleep disturbances and diabetes mellitus among blacks with metabolic syndrome：Results from the Metabolic Syndrome Outcome Study （MetSO）[J]. Ann Med，2015，47（3）：1-5.

[13] 劉香蘭.依帕司他聯(lián)合甲鈷胺對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變患者生存質(zhì)量的影響[J].中國(guó)基層醫(yī)藥，2017，24（11）：1623-1626.

[14] Noctor E，Crowe C，Carmody LA，et al. ATLANTIC-DIP：prevalence of metabolic syndrome and insulin resistance in women with previous gestational diabetes mellitus by International Association of Diabetes in Pregnancy Study Groups criteria [J]. Acta Diabetol，2015，52（1）：153-160.

[15] Tilg H，Moschen AR，Roden M. NAFLD and diabetes mellitus [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2017，14（1）：32.

[16] 衡愛玲.依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2018，3（3）：29-31.

[17] 王立娜，杜娟，聞梓鈞，等.木丹顆粒聯(lián)合依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志，2016， 43（9）：1890-1891.

[18] 侯靜雯，侯志梅，王娜，等.依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療老年2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效[J].醫(yī)學(xué)綜述，2017， 23（5）：1013-1017.

[19] 賴?guó)欩].依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2012，33（19）：4130-4131.

[20] 孫殿靜，谷巍，劉晴晴.依帕司他聯(lián)合硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2017，28（23）：3226-3229.

（收稿日期：2018-03-25 本文編輯：金 虹）