成東亮，劉玉林，高明勇，胡譯心，劉 愷，鄧燕佳，汪文勝，文 戈*

(1.佛山市第一人民醫(yī)院影像科，廣東 佛山 528000；2.廣州市番禺中心醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 511400；3.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院影像中心，廣東 廣州 510515；4.廣東三九腦科醫(yī)院影像中心，廣東 廣州 510510)

目前認為精神分裂癥是一種復(fù)雜的多基因遺傳性疾病，存在明顯異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)多樣，對藥物的反應(yīng)及預(yù)后差異明顯。根據(jù)精神分裂癥的病理、生化、解剖學(xué)改變和臨床表現(xiàn)，可將其分為陽性亞型和陰性亞型，前者主要表現(xiàn)為幻覺、妄想等陽性癥狀，后者以情感淡漠、退縮等陰性癥狀為主要臨床表現(xiàn)[1]。精神分裂癥患者腦組織多無器質(zhì)性損害，常規(guī)CT、MRI常無陽性發(fā)現(xiàn)，但SPECT、PET發(fā)現(xiàn)陽性及陰性亞型精神分裂癥患者均存在腦血流量、葡萄糖代謝減低，且其減低程度存在差異[2-3]。近年來，腦功能研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的腦皮層厚度[4]、灰質(zhì)密度[5]和功能連接[6]與正常人存在差異，且與陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale， PANSS)評分存在相關(guān)性。本研究采用fMRI局部一致性(regional homogeneity， ReHo)方法分析陰性、陽性亞型精神分裂癥患者靜息狀態(tài)下腦部活動的差異，旨在為探索不同亞型精神分裂癥的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)提供影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年6月—2017年3月于廣東三九腦科醫(yī)院確診的44例精神分裂癥患者，男29例，女15例，年齡15～45歲，平均(26.0±7.9)歲。納入標準：①符合美國精神病學(xué)會提出的美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第五版(the diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅴ， DSM-Ⅴ)關(guān)于精神分裂癥的診斷標準；②PANSS評分≥60分；③右利手；④無精神類疾病家族史和精神發(fā)育遲滯史；⑤無電休克治療史。排除標準：①混合型精神分裂癥；②腦部結(jié)構(gòu)異常；③顱腦外傷、嚴重軀體疾病史；④MR掃描不合作，圖像質(zhì)量不符合后處理要求；⑤酒精或其他精神活性物質(zhì)濫用及依賴史；⑥Beck自殺意念量表測試表明有自殺傾向。由同1名醫(yī)師以PANSS量表[7]評估精神分裂癥患者癥狀，并根據(jù)Liu等[8]的標準，將患者分為陰性亞型(陰性亞型組，n=19)和陽性亞型(陽性亞型組，n=25)。PANSS的陽性子量表中評分≥4分的項目數(shù)達到3項或以上為陽性亞型組；陰性子量表中評分≥4分的項目數(shù)達到3項或以上為陰性亞型組。

同期招募20名健康志愿者為對照組，男9名，女11名，年齡15～41歲，平均(26.1±5.2)歲。納入標準：右利手，受教育年限、性別與精神分裂癥患者相匹配，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征及疾病史，無精神疾病史，未經(jīng)歷過重大精神創(chuàng)傷。本研究通過南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院倫理委員會審批，所有受試者或監(jiān)護人對此研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2儀器與方法 采用GE Signa HDXT 3.0T超導(dǎo)型MR成像儀，8通道頭線圈。囑受試者閉目仰臥，保持清醒，盡量不進行思考活動，雙耳內(nèi)置防噪聲耳塞，頭顱兩側(cè)放置棉墊以減少頭部活動。靜息態(tài)fMRI采用EPI序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣64×64，翻轉(zhuǎn)角90°，掃描33層，層厚4.0 mm，層間距0.6 mm，時間點數(shù)180次，掃描時間6 min 6 s。采用快速擾相梯度回波序列獲取3D-T1W結(jié)構(gòu)像，矢狀位采集，TR 8.9 ms，TE 3.5 ms，翻轉(zhuǎn)角13°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣256×256，體素大小1 mm×1 mm×1 mm，共176層，掃描時間4 min 34 s。

1.3數(shù)據(jù)處理 基于Matlab(R2012a)平臺、采用DPARSFA 2.3軟件對靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)進行預(yù)處理，即時間層校正、頭動校正、空間標準化及去線性漂移、濾波以及去除協(xié)變量(包括頭動參數(shù)、全腦平均信號、白質(zhì)信號以及腦脊液信號)，分別計算陰性亞型組、陽性亞型組和對照組的ReHo值，以6 mm×6 mm×6 mm全半高寬進行高斯核平滑處理。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料以±s表示。采用單因素方差分析比較3組年齡、受教育年限，以χ2檢驗比較性別構(gòu)成。3組間ReHo比較采用單因素方差分析，以年齡、性別、受教育程度為協(xié)變量進行校正(AlphaSim校正，P<0.01)，獲得陰性亞型組、陽性亞型組與對照組間ReHo值有差異的腦區(qū)(Bonferroni校正)。陰性亞型組與陽性亞型組間病程、PANSS量表總分、陽性和陰性子量表評分比較采用兩獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

陽性亞型組、陰性亞型組與對照組間年齡、性別、受教育程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；陽性亞型組與陰性亞型組間病程、PANSS量表總分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05,表1)，陽性亞型組與陰性亞型組的陽性、陰性子量表評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

與對照組比較，陽性亞型患者右側(cè)額上回眶部及左側(cè)顳中回ReHo值減低，左側(cè)枕下回、右側(cè)殼核和雙側(cè)舌回ReHo值增高；陰性亞型患者左側(cè)中央后回、右側(cè)額上回眶部ReHo值減低，左側(cè)小腦-8區(qū)、左側(cè)顳下回及右側(cè)殼核ReHo值增高。3組間比較有差異腦區(qū)見表2、圖1；3組間各個腦區(qū)ReHo值兩兩比較結(jié)果見圖2。

表1 陽性亞型組、陰性亞型組與對照組一般資料比較

表2 陽性亞型組、陰性亞型組與對照組比較ReHo差異腦區(qū)

圖1 陰性亞型組、陽性亞型組及對照組ReHo差異腦區(qū) A.二維視圖； B.三維視圖

圖2 陽性亞型組、陰性亞型組與對照組間ReHo值兩兩比較(*：P<0.05)

3 討論

靜息態(tài)fMRI通過采集患者靜息狀態(tài)下腦部活動的圖像，反映在基礎(chǔ)狀態(tài)下功能腦區(qū)的自發(fā)神經(jīng)活動。ReHo值通過計算相鄰的多個腦區(qū)間同一時間序列中BOLD信號波動的同步性，間接反映神經(jīng)元活動，是探索疾病病理生理基礎(chǔ)的有效方法，目前廣泛用于部分非器質(zhì)性疾病研究。ReHo值增高或降低均提示相應(yīng)腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)元活動同步性與協(xié)調(diào)機制可能異常。既往研究[9-10]結(jié)果顯示精神分裂癥患者存在廣泛ReHo值異常，但具體腦區(qū)在不同亞型精神分裂癥患者中的作用機制仍不明確。

額葉功能減低是目前精神分裂癥相關(guān)影像學(xué)研究中最認可的觀點[11]。精神分裂癥患者存在明顯的認知功能損害，不同亞型損害特點不同，且在陰性亞型中較為嚴重[12]。前額葉、基底核區(qū)及小腦半球均與認知及情緒等功能相關(guān)。Venkatasubramanian等[4]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者較正常對照組左側(cè)額上回灰質(zhì)容量減少，且隨病程進展呈進行性發(fā)展，推測這種改變可能是其認知功能損害的病理學(xué)基礎(chǔ)。He等[13]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在雙側(cè)前額葉、豆?fàn)詈吮嚷实皖l振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation， fALFF)增高，而這些區(qū)域均與高級認知功能密切相關(guān)。本研究中陰性亞型和陽性亞型患者均存在額上回和殼核功能異常，考慮可能是其共同的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)，推測與二者均存在明顯的認知功能障礙有關(guān)。此外，本組發(fā)現(xiàn)陰性亞型組左側(cè)小腦半球ReHo升高，可能與陰性型亞組患者認知功能損害較為嚴重有關(guān)[14]。

顳葉是人體處理聽覺功能的主要部位，還與額葉、頂葉等組成網(wǎng)絡(luò)參與語言、理解以及記憶等功能。一項多中心大數(shù)據(jù)研究[15]表明，精神分裂癥患者陽性癥狀的嚴重程度與雙側(cè)顳上回皮層的厚度呈顯著負相關(guān)，且這種相關(guān)性在疾病不同階段、藥物治療的不同狀態(tài)下均穩(wěn)定存在。一項fMRI研究[16]表明，存在幻聽癥狀的精神分裂癥患者左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)活動增加，與另一項Meta分析[17]的結(jié)果一致。此外，顳葉功能下降也被認為與認知功能受損有關(guān)[18]。本研究中陽性亞型患者左側(cè)顳中回ReHo值下降，而陰性亞型患者左側(cè)顳下回的ReHo值增高，提示2組均存在顳葉功能異常，但二者間存在差異，考慮與顳葉復(fù)雜的功能有關(guān)。此外，ReHo改變可能受藥物作用、病程長短影響。

枕葉主要與視覺形成和加工等活動有關(guān)，對于其在精神分裂癥中的作用機制尚缺乏一致觀點。尸體解剖研究[19]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦的主視覺皮層神經(jīng)元的數(shù)量和體積減少。本研究中陽性亞型患者中左側(cè)枕下回及雙側(cè)舌回ReHo值增高，提示枕葉功能的異?？赡苤饕c患者的陽性癥狀如幻視等相關(guān)，與Horn等[20]關(guān)于結(jié)構(gòu)方面的結(jié)果一致。

目前對運動區(qū)皮層在精神分裂癥作用機制的關(guān)注較少。中央前回主要負責(zé)人體的運動功能，其受損可能導(dǎo)致對沖動等攻擊行為的控制障礙；中央后回為軀體的感覺中樞，主要負責(zé)對側(cè)軀體的感覺信息。劉鳳菊等[9]的研究結(jié)果提示，具有攻擊傾向的精神分裂癥患者中央后回ReHo值異常；何宗嶺等[10]認為精神分裂癥患者右側(cè)中央后回ReHo值與陰性子量表得分呈負相關(guān)。本研究結(jié)果顯示陰性亞型患者左側(cè)中央后回ReHo值減低。盡管研究[21]表明中央后回結(jié)構(gòu)改變可能是精神分裂癥患者產(chǎn)生攻擊行為的機制之一，但精神分裂癥患者臨床表現(xiàn)多樣，中央后回在精神分裂癥發(fā)病中的作用仍待進一步研究。ReHo指標不能完全代表腦影像學(xué)異常的主要特征，仍需綜合考慮多項指標進行判斷。

綜上所述，陽性亞型與陰性亞型精神分裂癥患者均存在廣泛的靜息態(tài)腦功能異常，且二者間ReHo異常腦區(qū)不盡相同，提示可能存在不同的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)；額葉、殼核功能異?？赡苁莾煞N亞型共同的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)，而枕葉主要與陽性癥狀有關(guān)，顳葉、中央后回在精神分裂癥發(fā)病中的作用有待觀察。