李明 吳振平 程曉宇 余婷婷 李小鵬 張倫理,2 張文峰

(1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科，南昌 330006；2.江西省肝臟再生醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南昌 330006)

近年來(lái)，我們?cè)谂R床上觀察到慢加急性肝衰竭 (acute on chronic liver failure，ACLF)并發(fā)侵襲性肺曲霉病 (Invasive pulmonary aspergillosis，IPA)越來(lái)越常見(jiàn)，但目前對(duì)于ACLF合并IPA研究報(bào)道尚不足，ACLF患者中IPA的發(fā)生率，危險(xiǎn)因素以及對(duì)患者預(yù)后的影響仍未完全闡明。在中國(guó)甚至是亞太地區(qū)，HBV (hepatitis B virus，HBV)是導(dǎo)致慢加急性肝功能衰竭的最主要病因[1]，本研究擬通過(guò)回顧性研究合并IPA的HBV-ACLF患者臨床資料，分析其中IPA的發(fā)生率，臨床特點(diǎn)，危險(xiǎn)因素以及對(duì)ACLF的預(yù)后影響，以期進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對(duì)HBV-ACLF中IPA的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

收集南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科2015年1月～2017年1月住院的HBV-ACLF患者臨床資料，其中臨床診斷IPA的HBV-ACLF患者為IPA組，未合并IPA并且入院時(shí)無(wú)肺部感染的HBV-ACLF患者為對(duì)照組。記錄所有觀察對(duì)象的性別、年齡、體重、住院樓層 (1樓/2樓)、肝硬化基礎(chǔ)、2型糖尿病、肺部基礎(chǔ)病變 (CT顯示肺部存在纖維條索狀改變或結(jié)構(gòu)性肺疾病或既往肺結(jié)核、結(jié)節(jié)病、類風(fēng)濕肺病等慢性肺部疾病病史)、入院基線肝功能 (TBIL、ALB、GLB、PT、INR、MELD)、入院基線血常規(guī) (WBC、PLT)、IPA發(fā)生前廣譜抗生素使用情況 (使用超過(guò)1周記錄)、IPA發(fā)生前糖皮質(zhì)激素使用情況 (使用超過(guò)3 d記錄)，IPA發(fā)生前行股靜脈置管 (人工肝治療)情況、臨床確診后抗真菌治療手段、患者出院時(shí)存活情況 (因病情嚴(yán)重放棄治療自動(dòng)出院者視為死亡)等。

慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)及中華醫(yī)學(xué)肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《肝衰竭診治指南》[2]。HBV-ACLF患者即HBV表面抗原陽(yáng)性，排除其他可能引起肝功能衰竭的病因，如除HBV外其他肝炎病毒、酒精、藥物、妊娠、自身免疫性肝炎、遺傳代謝性肝病等。同時(shí)排除長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素者、入院時(shí)有粒細(xì)胞缺乏者 (嗜中性粒細(xì)胞<500/μL)、合并HIV等免疫缺陷病者、合并腫瘤或嚴(yán)重心功能衰竭等重大疾病的患者。

侵襲性肺曲霉病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組頒布的侵襲性真菌的定義[3]。由于IPA需行肺部病變部位穿刺活檢，行無(wú)菌培養(yǎng)得到曲霉才可確診。但在ACLF患者中，其凝血功能差，穿刺出血風(fēng)險(xiǎn)大，并且需取得患者知情同意，臨床實(shí)現(xiàn)困難，所以本研究中診斷的IPA，均采用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照以往相關(guān)研究即還需具有至少一項(xiàng)宿主因素、一項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和一項(xiàng)微生物標(biāo)準(zhǔn)[4]。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本資料和臨床特點(diǎn)

2015年1月～2017年1月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科共診斷ACLF患者321例，其中HBV-ACLF患者292例。在HBV-ACLF患者中，臨床診斷IPA者39例，作為IPA組。未合并IPA者253例，排除入院時(shí)合并肺部感染者8例，入院時(shí)粒細(xì)胞缺乏者1例，剩余244例作為對(duì)照組。在283例研究對(duì)象中，有162例為了治療發(fā)熱或者預(yù)防并發(fā)癥接受了廣譜抗生素治療，27例為了抑制全身炎癥反應(yīng)接受了糖皮質(zhì)激素治療。兩組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1，其中IPA組患者中2型糖尿病合并率、肺部基礎(chǔ)病合并率、強(qiáng)效抗生素使用率、糖皮質(zhì)激素使用率、股靜脈置管率均高于對(duì)照組 (P<0.05)。南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染大樓分2層，我們發(fā)現(xiàn)在第2層樓住院的HBV-ACLF患者IPA發(fā)生率高于第1層的患者 (χ2=4.489，P=0.034)。在基線實(shí)驗(yàn)室檢查比較上，IPA組患者血總膽紅素、MELD評(píng)分高于對(duì)照組 (P<0.05)。

表1IPA組和對(duì)照組HBV-慢加急性肝衰竭患者臨床資料

Tab.1Clinical data of IPA and control group of HBV-related acute-on-chronic liver failure

項(xiàng)目IPA組(n=39)對(duì)照組(n=244)統(tǒng)計(jì)量P年齡44(36,57)43(37,52)Z=-0.5130.608男性(%)32(82.51)209(85.70)χ2=0.3460.557體重61.46±10.8262.29±10.68t=-0.5410.653肝硬化(%)19(48.72)102(41.80)χ2=0.6570.4182型糖尿病(%)8(20.51)10(4.10)χ2=12.5800.000肺部基礎(chǔ)病(%)27(69.23)45(18.44)χ2=45.7250.000強(qiáng)效抗生素使用(%)35(89.74)127(52.05)χ2=19.5210.000糖皮質(zhì)激素使用(%)11(28.21)16(6.56)χ2=15.8360.000股靜脈置管18(46.15)63(25.82)χ2=30.8150.000住院樓層第一層18156χ2=4.4890.034第二層2188實(shí)驗(yàn)室檢查WBC7.17±3.637.11±4.62t=0.0820.935PLT89.69±50.7196.99±47.84t=-0.8770.381TBiL340.65±150.11295.40±125.30t=2.0350.043ALB32.28±6.331.33±4.86t=1.0820.280GLB25.13±7.1726.54±6.83t=-1.1920.234Cr96.81±98.7378.31±68.74t=1.460.145PT26.43±6.9025.41±8.55t=0.7060.481INR2.20±0.562.13±0.69t=0.6670.506MELD評(píng)分24.73±5.7822.41±6.30t=2.1630.031

2.2 HBV-ACLF患者中IPA的發(fā)生率和危險(xiǎn)因素

在本研究納入的283例HBV-ACLF患者中，臨床診斷IPA 39例，IPA發(fā)生率為13.78%。對(duì)IPA發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素logistic回歸分析時(shí)發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并率、肺部基礎(chǔ)病合并率、抗生素使用率、糖皮質(zhì)激素使用率、股靜脈置管率、住院樓層、基線血總膽紅素、MELD評(píng)分存在差統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，將這8個(gè)變量納入多因素logistic回歸分析模型。我們發(fā)現(xiàn)合并2型糖尿病 (OR=8.984，P=0.002)，肺部基礎(chǔ)疾病 (OR=0.000，P=8.526)，IPA發(fā)生前使用廣譜抗生素 (OR=9.824，P=0.000)以及糖皮質(zhì)激素 (OR=8.861，P=0.000)是HBV-ACLF患者發(fā)生IPA的危險(xiǎn)因素 (見(jiàn)表2)。

表2HBV-ACLF發(fā)生IPA的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

Tab.2Logistic regression analysis of risk factors associated with invasive pulmonary aspergillosis among patients with acute-on-chronic liver failure

項(xiàng)目POR95%可信區(qū)間下限上限2型糖尿病0.0028.9842.22836.232肺部基礎(chǔ)疾病0.0008.5263.53920.543強(qiáng)效抗生素使用0.0009.8242.77234.821糖皮質(zhì)激素使用0.0008.8612.70529.026住院樓層0.2211.7050.7254.008股靜脈置管0.9970.9980.3742.644總膽紅素值0.4101.0010.9981.005MELD評(píng)分0.6531.0160.9471.090

2.3 HBV-ACLF患者中IPA的管理及預(yù)后

在39例臨床診斷IPA的HBV-ACLF患者中，平均住院時(shí)間中位數(shù)48 d，其中31例住院期間死亡，住院病死率為79.48%。244例HBV-ACLF對(duì)照組患者中，平均住院時(shí)間中位數(shù)58 d，其中69例住院期間死亡，住院病死率為27.06%。IPA發(fā)生后明顯增加HBV-ACLF患者病死率 (χ2=38.59，P=0.000)。我們?cè)谂R床診斷IPA后，參照國(guó)內(nèi)外的臨床試驗(yàn)及用藥經(jīng)驗(yàn)[5-6]首選伏立康唑 (6 mg/kg靜脈點(diǎn)滴1次/12 h共2劑，隨后4 mg/kg靜脈點(diǎn)滴1次/12 h)治療，但39例IPA患者中只有30例行抗曲霉菌治療，2例在痰真菌培養(yǎng)得到陽(yáng)性結(jié)果前死亡，7例因?yàn)楦嗡ソ叱掷m(xù)進(jìn)展合并多器官功能衰竭，確診為IPA后放棄治療，最終死亡。30例抗曲霉菌治療的HBV-ACLF患者中，22例仍因?yàn)榉吻共』蛘吒嗡ソ叩倪M(jìn)展死亡，其中主要由于曲霉治療無(wú)效而呼吸衰竭死亡患者占16例，由于肝衰竭及其并發(fā)癥死亡的為6例。8例IPA得到緩解且肝功能恢復(fù)出院。8例有效的患者均采用伏立康唑治療，當(dāng)患者IPA癥狀如發(fā)熱、咳嗽、咳痰好轉(zhuǎn)，肺部CT影像提示病灶吸收時(shí)，我們將靜脈改為口服，直至GM試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰，CT病灶吸收才停藥，療程至少6周以上。在伏立康唑治療過(guò)程中，有1例出現(xiàn)幻覺(jué)，1例出現(xiàn)幻聽(tīng)。

3 討 論

慢加急性肝衰竭作為一種獨(dú)立的臨床實(shí)體，近年來(lái)得到廣泛研究，疾病過(guò)程中常見(jiàn)的并發(fā)癥如細(xì)菌感染、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合癥等都得到深入探討[5]。但關(guān)于慢加急性肝衰竭合并IPA的研究報(bào)道尚不足，這可能與以往ACLF患者極高的死亡率和有限的真菌感染檢測(cè)手段有關(guān)，直至2006年，肝衰竭患者中才首次報(bào)道培養(yǎng)出曲霉菌[4]。近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的進(jìn)步，ACLF患者的生存率得到改善，各種真菌感染檢出率也得到明顯提高。在我們的研究中，HBV-ACLF患者中IPA的發(fā)生率為13.78%，高于Chen等[7]報(bào)道的在所有類型的ACLF患者中IPA的發(fā)生率5%，這可能與我們觀察的對(duì)象為單一的HBV感染相關(guān)ACLF患者有關(guān)，有文獻(xiàn)報(bào)道HBVDNA高載量是侵襲性真菌病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，這似乎與HBV病毒導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫功能損傷有關(guān)[8]，其中具體機(jī)制有待闡明。

IPA主要發(fā)生在免疫功能低下的人群中，當(dāng)機(jī)體免疫功能正常時(shí)，曲霉孢子和菌絲在人體固有免疫及細(xì)胞免疫共同作用下被清除而不引起疾病。目前定義的發(fā)生IPA的高危人群主要包括近期發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏者、接受異基因造血干細(xì)胞移植、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或者T細(xì)胞免疫抑制劑者、既往有侵襲性真菌感染病史者、患有艾滋病或遺傳性免疫缺陷者等[3]，諸多研究表明HBV-ACLF患者也處于免疫功能低下?tīng)顟B(tài)，使其在住院過(guò)程中同樣容易并發(fā)曲霉感染。ACLF患者本身病情危重，一旦并發(fā)IPA將嚴(yán)重影響患者預(yù)后。所以在ACLF患者治療過(guò)程中早期發(fā)現(xiàn)，早期治療IPA成為改善患者預(yù)后的重要突破口，但I(xiàn)PA早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀易被肝衰竭或其并發(fā)癥的癥狀掩蓋，因此研究ACLF患者中IPA發(fā)生的高危人群具有重要意義，可以為IPA的早期診斷提供重要線索。在本研究中，我們分析發(fā)現(xiàn)HBV-ACLF患者中IPA發(fā)生的高危因素有2型糖尿病，肺部基礎(chǔ)疾病，廣譜強(qiáng)效抗生素使用以及糖皮質(zhì)激素使用。有研究指出在糖尿病患者中，其免疫系統(tǒng)功能存在異常，如髓過(guò)氧化物酶缺乏癥、白細(xì)胞功能障礙 (趨化作用、吞噬作用及細(xì)胞內(nèi)殺傷作用受損)、血清補(bǔ)體缺陷、巨噬細(xì)胞功能明顯降低。高血糖狀態(tài)下，血液滲透壓增高，抑制了中性粒細(xì)胞的吞噬功能，使機(jī)體對(duì)感染的抵抗力降低；另外，高血糖環(huán)境促進(jìn)了真菌的生長(zhǎng)繁殖。清除功能的降低和有利的生長(zhǎng)環(huán)境，使糖尿病患者易繼發(fā)真菌感染[9-10]。在有肺部基礎(chǔ)疾病的患者中氣道黏膜纖毛活動(dòng)功能受損或肺部組織固有屏障受到破壞，機(jī)體清除曲霉孢子或菌絲的能力下降，而易發(fā)生曲霉感染[11]。廣譜強(qiáng)效抗生素的使用使機(jī)體內(nèi)部菌群失衡，為真菌大量增殖創(chuàng)造有利的條件。而糖皮質(zhì)激素的使用作為真菌感染的危險(xiǎn)因素已經(jīng)得到廣泛共識(shí)，患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素超過(guò)3周 (0.3 mg?kg-1?d-1以上)被列為侵襲性真菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)中的宿主因素[3]，糖皮質(zhì)激素的使用雖能在一定程度上緩解炎癥反應(yīng)，解除氣道痙攣癥狀，但減弱了中性粒細(xì)胞的趨化作用，中性粒細(xì)胞對(duì)真菌的吞噬和殺滅作用減弱[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道IPA的發(fā)生可能與環(huán)境[13]以及患者是否接受侵襲性操作相關(guān)[4]。在我們的研究中，將患者住院樓層的差異作為環(huán)境的差異，我們的感染科住院樓層分一、二層，分析發(fā)現(xiàn)環(huán)境因素 (住院樓層)并非IPA發(fā)生的危險(xiǎn)因素。HBV-ACLF患者中進(jìn)行最多的侵襲性操作為人工肝治療前的股靜脈置管，我們并未發(fā)現(xiàn)該侵入性操作與IPA的發(fā)生有關(guān)，這與其他報(bào)道存在一定差異，仍需增大統(tǒng)計(jì)樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

在HBV-ACLF患者治療過(guò)程中一旦并發(fā)IPA，患者預(yù)后極差，病死率極高。在W.Wang[4]的報(bào)道中HBV-ACLF并發(fā)IPA后，其病死率為100%，我們的研究中病死率同樣高達(dá)79.48%。IPA患者不良的預(yù)后除了與曲霉引起的病理?yè)p傷相關(guān)外還可能與抗真菌治療過(guò)遲有關(guān)，本研究中患者抗真菌治療均在得到痰培養(yǎng)曲霉菌陽(yáng)性或有典型臨床表現(xiàn)或典型影像學(xué)改變時(shí)才開(kāi)始，患者可能錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)，有研究報(bào)道在IPA患者中早期的抗真菌藥物治療能明顯降低患者的死亡率[14]。在合并有IPA發(fā)生危險(xiǎn)因素的HBV-ACLF患者中，當(dāng)患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀時(shí)，應(yīng)積極完善胸部CT和真菌培養(yǎng)及GM試驗(yàn)等檢查，以期早期診斷IPA，早期治療?，F(xiàn)階段針對(duì)IPA治療的一線藥物有伏立康唑、兩性霉素B及其脂質(zhì)體、伊曲康唑、卡泊芬凈等，我們針對(duì)HBV-ACLF患者IPA的治療首選伏立康唑，也有報(bào)道指出由于伏立康唑潛在的肝損害和腎損害，HBV-ACLF患者中IPA的治療應(yīng)首選卡泊芬凈[15]，這其中的利弊仍需大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)確立。

綜上所述，在HBV-ACLF患者中，IPA的發(fā)生較為常見(jiàn)，合并2型糖尿病、肺部基礎(chǔ)疾病、使用廣譜抗生素以及糖皮質(zhì)激素均為IPA發(fā)生的危險(xiǎn)因素。HBV-ACLF患者一旦發(fā)生IPA，病死率極高，臨床醫(yī)生應(yīng)了解HBV-ACLF患者IPA發(fā)生的危險(xiǎn)因素，早診斷早治療，以期改善患者預(yù)后。