田永順 胡志良 童劍飛 陳俊陽彭向陽梁天驕?

1)(湘潭大學物理與光電工程學院,湘潭 411105)2)(東莞中子科學中心,東莞 523803)3)(中國科學院高能物理研究所,北京 100049)

(2018年3月2日收到;2018年4月2日收到修改稿)

在硼中子俘獲治療(BNCT)裝置中,束流整形體(BSA)的作用是將中子源產生的快中子束流慢化至超熱中子能區(qū)(0.5 eV

1 引 言

1936年,生物物理學家Locher[1]正式提出硼中子俘獲治療的方法.含硼藥物注射人體后,主要富集于腫瘤細胞內,可以在細胞水平上靶向選擇腫瘤細胞.10B相對于組織其他常見元素(O,0.19 mb(1 b=10?28m2);C,3.5 mb;H,0.333 b;N,1.91 b)具有非常大的熱中子俘獲截面,達到3838 b.熱中子與10B發(fā)生如下核反應:

反應所釋放出的MeV量級能量α粒子和7Li粒子,相比γ射線,由于具有更高的線性能量轉移,導致相對生物效應(RBE)和生物損傷增強,對腫瘤細胞的殺傷力更強.同時,在人體細胞內,0.84 MeV的7Li的射程為9μm,1.47 MeV的α粒子射程為5μm,與細胞尺度相當,使其殺傷范圍限制在含硼細胞附近,在殺死癌細胞的同時,最大限度地保護正常細胞,采用超熱中子照射時,可利用其深穿透能力實現(xiàn)深部腫瘤治療.美國布魯克海文國家實驗室和麻省理工學院于20世紀50年代建立基于核反應堆熱中子束的硼中子俘獲治療裝置,并開展臨床實驗[2,3];20世紀80年代新的有較強親腫瘤性含硼藥物巰基十二硼烷二鈉鹽和L-對硼酰苯丙氨酸開始應用于硼中子俘獲治療[4];20世紀90年代,麻省理工學院提出基于反應堆的超熱中子束流設計方案[5].隨著加速器技術的進步,基于加速器的硼中子俘獲治療(A-BNCT)裝置發(fā)展迅速,與反應堆中子源相比,具有造價低、運行維護簡單、可治療深部腫瘤、易于在人口稠密地區(qū)醫(yī)院普及使用等優(yōu)點,近年來美國、日本、芬蘭、英國等十幾個國家在開展A-BNCT的研究,包括中子產生靶的研究[6,7]、針對不同中子源的束流整形體(BSA)的設計[8?10]、治療計劃軟件和劑量評測方法[11,12]、新含硼藥物的研究[13]等.

本文將報告基于中國科學院高能物理研究所已有的3.5 MeV射頻四極場(RFQ)質子加速器[14]建立的BNCT實驗裝置的BSA設計優(yōu)化.首先介紹A-BNCT的原理和BSA的結構和功能;之后描述我們的BSA基線設計以及對BSA優(yōu)化結果進行評價的兩種方法:IAEA-TECDOC-1223報告推薦的BSA出口的中子束流參數評價方法及Synder人體頭模中的劑量分布評價方法;最后介紹BSA優(yōu)化設計的計算模型、計算方法、計算結果和討論.

2 A-BNCT原理與BSA

2.1 A-BNCT

目前,BNCT所使用的中子源主要有反應堆中子源和加速器中子源.A-BNCT是指使用加速器產生的帶電粒子(質子、氘等)轟擊靶核,得到的中子作為BNCT的中子源.基于低能質子加速器的中子源一般采用Li靶或Be靶,利用核反應7Li(p,n)7Be和9Be(p,n)9B反應產生中子.7Li和9Be的反應閾能分別為1.88 MeV和2.057 MeV,在質子能量低于10 MeV時,7Li中子產額高于9Be,質子能量為3.5 MeV時,鋰靶中子產額約為鈹靶的3.7倍,因此我們的設計基于鋰靶.3.5 MeV質子束轟擊鋰靶產生的快中子需通過BSA慢化得到超熱中子束,才能用于病人的治療.

2.2 BSA的結構與功能

7Li(p,n)7Be反應得到的中子平均能量在0.724 MeV,直接照射病人將導致較大的快中子劑量.BSA的作用是將中子能量慢化至超熱中子范圍(0.5 eV

圖1 BSA結構示意圖Fig.1.Schematic of beam shaping assembly.

慢化器材料需要使快中子快速失去能量到超熱能區(qū),同時不至于過度慢化,產生過多的熱中子.中子與慢化材料原子核的每次彈性碰撞的能量損失與靶核的原子質量有關,

其中M和m分別為靶核質量和中子質量,E為中子初始能量,因此慢化材料的原子質量不能太大.超熱中子慢化材料要求在高能量部分有較大的散射截面,在超熱能區(qū)范圍截面較小,同時在慢化過程中產生的γ射線較少.已知的較合適的慢化材料有AlF3,D2O,LiF,Fluental,MgF2等,其中Fluental是一種應用較廣的復合材料,其成分為69%質量比例的AlF3,30%的Al和1%的LiF[15].

反射體的功能是將從慢化器逸出的部分中子反射回慢化器,使BSA出口處超熱中子注量率最大化,其材料需要有高的彈性散射截面和低的吸收截面;準直器是為了控制中子束流的尺寸、形狀和方向性,減少中子出口外的其他區(qū)域的中子本底,一般采用如圖1所示的錐形孔道結構將中子束引至病人腫瘤位置照射治療;熱中子入射時,其劑量主要集中在皮膚和組織表層,使用BNCT治療深部腫瘤時,為減少熱中子對皮膚和正常組織表層的影響,需在BSA中設置具有高的熱中子吸收截面的熱中子吸收層;為降低γ射線對健康組織的劑量,BSA中還包括一定厚度的γ射線屏蔽層.

3 BSA基線設計與評價方法

3.1 BSA基線設計

我們之前的工作確定的BSA基線設計如圖1所示.其中中子產生靶為鋰靶,直徑為10 cm,質子束道垂直于靶,孔道直徑為10 cm;靶產生的中子側向引出,慢化器軸向垂直于質子束道,為直徑40 cm的圓柱體,材料為Fluental;反射體的材料選用Teflon包裹靶體和慢化器,在慢化器徑向的厚度為20 cm;γ屏蔽材料選用鉍(Bi),位于慢化器和反射體下游,厚度為0.2 cm;熱中子吸收層濾片采用含6Li材料,6Li質量密度為0.11 g/cm2;準直器的材料采用鋰化聚乙烯,厚度為10 cm,準直器中子引出錐體角度(底面半徑/軸線長度)為0.75,中子孔道出口半徑為7.5 cm.本文對其中慢化器的結構和材料以及γ屏蔽層和熱中子吸收層的參數做了進一步優(yōu)化.

3.2 BSA設計結果評價

采用兩種評估方法對設計優(yōu)化結果進行評估.第一種評估方法采用表1所列的國際原子能機構報告(IAEA-TECDOC-1223)推薦的出口處的中子能譜的參數為參考標準[16].

表1 IAEA推薦出口處能譜參數[16]Table1.BNCT neutron beam parameters recommended by IAEA[16].

表1的快中子成分Df/φepi和γ成分Dγ/φepi分別指快中子和γ的吸收劑量與超熱中子注量率的比值;熱中子比例φth/φepi是指出口處熱中子與超熱中子注量率的比例;流量通量比值J/Φ是指中子流密度和中子注量率的比值,代表中子束的方向性.優(yōu)化目標是在快中子成分Df/φepi、γ成分Dγ/φepi、熱中子比例φth/φepi等參數滿足表1要求時盡可能提高超熱中子注量率.

采用修正的Synder人體頭模中的劑量分布結果評估BSA設計是另一種常用的評價方法[17].定義治療比率RT值——不同深度位置的腫瘤總劑量與正常組織總劑量(總劑量定義見第4節(jié))深度方向的最大值的比值,用于表征對相應深度腫瘤的治療能力.同時,定義治療深度DT為腫瘤總劑量大于或等于正常組織總劑量深度方向的最大值的深度,即RT>1的深度,用于表征中子束的穿透性和進行BNCT治療的腫瘤深度,并以更大的RT值和DT值作為對BSA設計的另一個評價標準.

4 計算模型與計算方法

計算使用蒙特卡羅模擬軟件MCNPX[18],MCNPX是美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室開發(fā)的一套模擬粒子在物質中輸運過程的通用蒙特卡羅計算程序,可模擬中子、光子、電子及部分帶電粒子在物質中的輸運.

采用二次源項分步計算的方法,以節(jié)省計算時間.首先采用MCNPX計算了簡單幾何條件下直徑為10 cm均勻分布的3.5 MeV質子束轟擊直徑為10 cm、厚度為290μm鋰的出射中子能量、角度及空間分布,核反應7Li(p,n)7Be數據源自ENDF7.0數據庫,根據上述計算結果制作了后續(xù)BSA計算模型中直徑為10 cm、厚度為290μm的鋰層處的MCNPX輸入卡的二次中子源項.根據基線設計參數建立BSA的幾何模型,采用上述二次中子源項,進行BSA幾何模型的中子/γ射線的輸運計算.在計算出口中子束參數時,在出口處緊貼準直器出口的位置建立厚度為0.5 cm,半徑為7.5 cm(與出口半徑一致)的柵元,用于IAEA-TECDOC-1223相關參數蒙卡模擬計算的計數.

進行頭模劑量分布計算時,在BSA的出口位置加入修正的Synder人頭幾何模型[17],在Synder頭模中中子束線的方向建立厚度為4 mm,半徑為2.5 mm的小柵元,用不同深度的小柵元來分別模擬相應深度的腫瘤.目前,BNCT的頭部腫瘤劑量分布蒙卡模擬計算一般都采用修正的Synder橢球模型.修正的Synder人頭體模由三個橢球組成:

(3a),(3b),(3c)式分別為腦、顱骨、頭皮、空氣的間隔曲面.頭模由三個不同區(qū)域構成,由內到外分別代表成年腦組織、顱骨、和頭皮組織,其成分和密度由國際輻射單位與測量委員會的報告ICRU-46[15,19]給出,具體數據如表2所列.腦組織、腫瘤和健康組織細胞中的其他元素組分基本一致,本文中腫瘤和健康組織的硼濃度分別采用35 ppm和10 ppm(1 ppm=10?6)[20].

在BNCT治療中,細胞中的主要成分包括C,H,O,N和B,腫瘤和正常組織的輻射劑量主要來自以下幾個方面:硼劑量主要來自熱中子和10B的輻射俘獲反應;氫劑量主要由快中子與氫碰撞后的反沖質子貢獻;氮劑量主要由氮與熱中子的反應14N(n,p)14C產生的質子貢獻;另一重要的組成部分γ射線劑量,主要來自體模內中子輻射俘獲和BSA中產生的γ射線;C和O元素的中子反應帶來的劑量在總劑量中占比較小.

表2 腦、顱骨和頭皮組織的元素組成和密度[15,19]Table2.Elemental composition and density of brain,bone,and scalp[15,19].

對腫瘤細胞和正常細胞的殺傷作用還需考慮不同劑量來源的相對生物學效應.總劑量(DRBE)由在物理吸收劑量上分別乘以相對生物學效應因子獲得,如(4)式所示:

其中Di分別為DN,DH,DC,DO,Dγ,為前述不同來源的吸收劑量;為相應的生物學效應因子[21].本文的計算中相對生物學效應因子分別采用=3,硼劑量的影響不僅與相對生物學效應有關,還與硼在細胞中的微觀幾何位置有關,所以引入復合因子腫瘤和健康組織的復合因子不同,在計算腫瘤總劑量和健康組織總劑量時分別為[22].

5 計算結果與討論

5.1 BSA出口中子能譜參數優(yōu)化

圖2和圖3顯示了單獨使用Fluental和LiF作為慢化材料、慢化材料厚度為24—38 cm時BSA出口處的中子能譜(勒譜).圖中顯示,將快中子慢化到相等的平均中子能量,單獨使用LiF做慢化材料的構型比單獨使用Fluental的構型所需的慢化材料厚度更低.這是因為一方面LiF中19F質量比例(73.2%)大于Fluental(47.6%),19F的第一、第二激發(fā)態(tài)分別為109.9 keV和197.1 keV,在100 keV以上有較高的非彈性散射截面,可以使快中子快速失去能量到100 keV以下;另一方面LiF中的7Li相對于Fluental中的27Al有更小的原子質量,中子在每次與7Li彈性碰撞時相比于27Al碰撞失去更多能量.Fluental構型的出口能譜在20—30 keV和60—70 keV區(qū)域有兩個峰,這兩個峰主要源于Fluental截面中27 keV附近和接近70 keV處的較小的截面值導致該能區(qū)中子的平均自由程較長,較易泄露;當Fluental增加到足夠厚度時,60—70 keV能區(qū)的峰與20—30 keV能區(qū)的峰均減弱,同時BSA出口的中子注量率也隨之降低,這是由于更多中子被慢化吸收和出口位置與源中子的距離增加的幾何效應;此外,能譜中1—10 keV幾處谷值來自于γ屏蔽材料Bi的共振俘獲,與209Bi截面中的共振峰相對應.而在LiF構型的能譜中,峰值處于1 keV左右,60—70 keV峰隨著厚度的增加在7Li的彈性散射作用下下降明顯,可以有效地降低快中子的比例;但同時LiF相對于Fluental會慢化產生更多熱中子和熱中子輻射俘獲產生γ射線,需要增加γ屏蔽和熱中子吸收層的厚度,也會降低出口的中子注量率.因為兩種材料分別具有的上述優(yōu)勢和缺點,我們考慮使用Fluental和LiF兩種材料的復合結構來尋求兩者的平衡.

圖2 不同厚度Fluental的BSA出口中子能譜Fig.2.Neutron energy spectra of Different thickness of Fluental at BSA exit.

圖3 不同厚度LiF的BSA出口中子能譜Fig.3.Neutron energy spectra of Different thickness of LiF at BSA exit.

我們計算了Fluental和LiF兩種材料總厚度比例為1:1,2:1,3:1等不同情況,以及相對應的不同層狀結構的組合方式,發(fā)現(xiàn)層狀間隔的三明治構型具有更高的超熱中子比例.圖4顯示了每2 cm層狀間隔Fluental和LiF作為慢化材料,在不同厚度時BSA出口處的能譜.圖5顯示了上述三種構型能譜峰值相近的能譜形狀的對比,圖中的Fluental-LiF三明治構型為每2 cm層狀間隔Fluental和LiF、總厚度為30 cm;Fluental構型為單獨使用Fluental作為慢化材料,厚度為36 cm;LiF構型為單獨使用LiF作為慢化材料,厚度為26 cm.從圖5可以看到Fluental-LiF三明治構型的能譜在10—40 keV區(qū)間比Fluental構型的更低,同時60—70 keV的峰值降低,減少了快中子的成分;相對于LiF構型的能譜在1—10 keV區(qū)間更高,超熱中子總注量率增加.

以前述三種慢化器構型作為基礎,在滿足快中子成分Df/φepi, γ 成分Dγ/φepi、熱中子比例φth/φepi這三個參數的控制要求的前提下,尋找各自構型的最大的超熱中子注量率的設計優(yōu)化.在表1的參數中,快中子成分Df/φepi,γ成分Dγ/φepi、熱中子比例φth/φepi分別代表了快中子、γ射線和熱中子的相關參數的控制值.

圖4 不同厚度的Fluental-LiF三明治構型的BSA出口中子能譜Fig.4.Neutron energy spectra of Different thickness of Sandwich Fluental-LiF configuration at BSA exit.

圖5 不同構型的BSA出口能譜對比Fig.5.Neutron energy spectra at BSA exit of Different BSA configuration.

通過大量的優(yōu)化計算,發(fā)現(xiàn)中子能譜的Df/φepi,Dγ/φepi和φth/φepi三個參數滿足IAEA的推薦標準的條件下,單獨使用Fluental慢化材料的構型(構型1),優(yōu)化參數為:Fluental厚度為46 cm,γ屏蔽層鉍厚度為1.5 cm,熱中子吸收層6Li厚度為0.004 cm,BSA出口的最大超熱中子注量率為7.81×108n/(cm2·s);單獨使用LiF作為慢化材料的構型(構型2)優(yōu)化參數為:LiF總厚度為36 cm,鉍厚度為1.7 cm,6Li厚度為0.06 cm,BSA出口的最大超熱中子注量率為8.79×108n/(cm2·s);使用Fluental和LiF兩種慢化材料2 cm層狀堆疊的三明治構型(構型3)優(yōu)化參數為:Fluental和LiF總厚度為39 cm,鉍厚度為1.9 cm,6Li厚度為0.024 cm,BSA出口的最大超熱中子注量率為9.14×108n/(cm2·s),相比構型1和構型2更高.具體能譜參數如表3所列.

表3 優(yōu)化的三種構型的能譜參數Table3.BNCT beam parameters of Different configurations.

5.2 體模劑量評估

為了反映BNCT治療時劑量的分布情況,在BSA的出口位置加入修正的Synder人頭幾何模型.圖6為加入修正的Synder頭模的計算模型幾何剖面圖,圖中右側橢圓結構即為修正的Synder頭模,BSA內部結構同圖1.

圖6 BSA與Synder頭模Fig.6.Beam shaping assembly and Snyder head phantom.

在此基礎上計算表3三種BSA構型下Synder頭模中的劑量隨深度分布.圖7中左側坐標為RBE等效劑量,右側坐標為RT值.圖中顯示了前述氫劑量、氮劑量、碳劑量、氧劑量、γ射線劑量、健康組織硼劑量、腫瘤硼劑量以及健康組織總劑量和腫瘤總劑量隨深度分布情況.計算健康組織總劑量時,頭皮、顱骨層和內部腦組織硼濃度均采用10 ppm,計算腫瘤總劑量時,頭皮、顱骨層硼濃度采用10 ppm,內部腦組織硼濃度采用35 ppm.可以看出,BSA優(yōu)化以后快中子、熱中子和γ射線成分的降低,相應地降低了健康組織的氫劑量、氮劑量和γ射線劑量.表4列出了幾種不同構型的治療時間(正常組織劑量達到12.5 Gy的時間)、DT,RTmax.可以看到三者的治療深度一致;Fluental-LiF三明治構型(構型3)比LiF構型(構型2)有更高的RT值和相近的治療時間,與Fluental構型(構型1)RT值基本相當,且因其中子注量率較高,相對于Fluental構型(構型1)所需治療時間更短,是一種較好的BSA構型.

表4 治療時間、治療深度、RT對比Table4.Therapy time,treatment depth,and maximum therapy ratio.

圖7 劑量深度分布與RT對比 (a)構型1;(b)構型2;(c)構型3;(d)RT深度分布對比Fig.7.Depth distributions of the equivalent doses and depth distributions of therapy ratio:(a)Fluental;(b)LiF;(c) fluental and LiF(1:1),thickness(39 cm);(d)depth therapy ratio comparison of Different moderator.

6 結 論

提出了Fluental-LiF三明治結構作為慢化材料的BSA構型,優(yōu)化計算后發(fā)現(xiàn),這種構型相對單獨使用Fluental或者LiF的BSA構型在保證出口處的γ成分、快中子成分和熱中子比例符合IAEA所推薦的控制值的前提下,有更高的超熱中子注量率.通過對出口處Synder體模中的劑量分布的計算發(fā)現(xiàn),這種結構比單獨使用Fluental的結構所需治療時間更短,相對單獨使用LiF的結構RT值更高.因此,Fluental-LiF三明治構型是一種可行的BSA構型.