林維文， 王莉莉， 段 青， 薛蘊(yùn)菁， 鄭宇輝， 官國(guó)先

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是一類起源于機(jī)體無(wú)處不在的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于全身許多組織和器官。近年來(lái)，NEN發(fā)病率逐漸升高，已成為胃腸道腫瘤中發(fā)病率第2位的腫瘤[1-2]。直腸NEN癥狀無(wú)特異性，絕大多數(shù)無(wú)類癌綜合征，臨床早期診斷存在困難。纖維內(nèi)鏡及直腸內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasound，EUS)是直腸NEN術(shù)前診斷及分期的首要手段，MRI作為臨床實(shí)用常規(guī)檢查及直腸腫瘤術(shù)前診斷最主要的檢查手段，是EUS的有力補(bǔ)充。本研究回顧性分析20例直腸NEN患者的臨床病理資料及MRI影像學(xué)資料，并結(jié)合NEN的2010年WHO新分類分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行討論[3]，旨在提高對(duì)MRI在直腸NEN應(yīng)用價(jià)值的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 收集2011年10月—2015年12月筆者醫(yī)院經(jīng)腸鏡活檢或手術(shù)病理及免疫組織化學(xué)確診為直腸NEN的病例20例，其中男性13例，女性7例，年齡(51.10±9.59)歲(37～67歲)，體檢發(fā)現(xiàn)7例，排便次數(shù)增多和(或)黏液血便11例，腹痛2例，無(wú)伴發(fā)類癌綜合征患者。本研究符合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

1.2儀器與方法 采用SIEMENS 3.0 T Magnetom Trio Tim 超導(dǎo)型MR儀及體部陣列線圈，仰臥位。掃描序列包括：T2WI軸位、矢狀位、冠狀位及T1WI軸位，DWI及增強(qiáng)3D-VIBE。橫斷位T2WI-TSE序列：TR 3 900 ms/TE 80 ms，4次信號(hào)采集， FOV 250×380，層厚5 mm，層間距1 mm。DWI-EPI序列：TR 3 900 ms/TE 40.3 ms(b=50 s/mm2)，TE 53.8 ms(b=400 s/mm2)，TE 76.7 ms(b=800 s/mm2)，層厚6 mm，層間距1 mm，3次信號(hào)采集。增強(qiáng)3D-VIBE序列：?jiǎn)蝹€(gè)時(shí)相掃描時(shí)間17 s，TR 3.3 ms/TE 1.3 ms，F(xiàn)OV 250×380，層厚2 mm，層間距0 mm，脂肪抑制。使用Gd-DTPA對(duì)比劑，劑量0.1 mmol·L-1·kg-1，經(jīng)肘靜脈注射(速率2 mL/s)。

1.3病理及免疫組織化學(xué)方法 病理根據(jù)2010年WHO胃腸胰NEN新分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，按組織學(xué)分化程度(核分裂像計(jì)數(shù))和(或)腫瘤增殖活性(Ki-67增殖指數(shù))將腫瘤進(jìn)行分級(jí)，兩者不一致時(shí)采用分級(jí)高的標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)G1，低級(jí)別：核分裂像計(jì)數(shù)<2/10 HPF，Ki-67增殖指數(shù)≤2%；(2)G2，中級(jí)別：核分裂像計(jì)數(shù)2～20個(gè)/10 HPF，Ki-67增殖指數(shù)3%～20%；(3)G3，高級(jí)別：核分裂像計(jì)數(shù)>20個(gè)/10 HPF，Ki-67增殖指數(shù)>20%。免疫組織化學(xué)染色用突觸素(synaptophysin，Syn)和嗜鉻素A(chromogranin，CgA)確定是否含內(nèi)分泌性質(zhì)。根據(jù)2010年WHO直腸NEN病理TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行T分期：T1，腫瘤位于黏膜或黏膜下層，最大直徑 ≤2 cm；T2，腫瘤侵犯固有肌層或直徑>2 cm；T3，腫瘤侵犯直腸系膜；T4，腫瘤穿透腹膜或浸潤(rùn)其他器官。

1.4圖像觀察 在PACS工作站，由兩名放射科醫(yī)師共同對(duì)MRI圖像進(jìn)行閱片。當(dāng)有不同意見(jiàn)時(shí)，通過(guò)討論作出共識(shí)診斷。觀察分析內(nèi)容包括：(1)測(cè)量腫瘤邊緣距離肛緣距離：0～5 cm界定為低位直腸腫瘤，5～10 cm為中位，10～15 cm為高位；(2)觀察腫瘤大體形態(tài)并在增強(qiáng)3D-VIBE序列上測(cè)量腫瘤最大徑。 參考直腸癌大體分型及過(guò)往研究者對(duì)直腸NEN大體形態(tài)的認(rèn)識(shí)，將直腸NEN的大體形態(tài)分為3類：最大徑≤2 cm的病變定義為結(jié)節(jié)型；最大徑>2 cm的病變定義為腫塊型，其中腫瘤主體由一側(cè)腸壁向腸腔內(nèi)突出為主者定義為隆起型腫塊，腫瘤引起腸壁局部或廣泛增厚為主的病變定義為浸潤(rùn)型腫塊。(3)以正常臀大肌為參照，觀察病變的T1WI、T2WI信號(hào)特征，測(cè)量腫瘤的T2WI信號(hào)強(qiáng)度(signal indensity，SI)與左側(cè)臀大肌信號(hào)強(qiáng)度比值，測(cè)量時(shí)選取腫瘤最大層面實(shí)性區(qū)及同層左側(cè)臀大肌勾畫(huà)感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，根據(jù)病變的大小選取1～3個(gè)ROI，多點(diǎn)測(cè)量并取其平均值，ROI面積約為10 mm2，計(jì)算腫瘤與臀大肌的信號(hào)強(qiáng)度比(SINEN/SIM)；(4)觀察病變?cè)贒WI圖像及ADC圖像上的信號(hào)特征，測(cè)量腫瘤在b=800 s/mm2的高b值圖像上的信號(hào)強(qiáng)度與同層左側(cè)臀大肌信號(hào)強(qiáng)度比值，并測(cè)量病灶的表觀彌散系數(shù)值(apparent diffusion coefficient，ADC)；(5)觀測(cè)病灶增強(qiáng)3D-VIBE圖像的強(qiáng)化程度和形態(tài)特征，測(cè)量腫瘤在3～4 min增強(qiáng)圖像上的信號(hào)強(qiáng)度與同層左側(cè)臀大肌的信號(hào)強(qiáng)度比值。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0數(shù)據(jù)分析軟件包完成數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用非參數(shù)Kruskal-WallisH檢驗(yàn)來(lái)比較3組病例測(cè)量值的差異性，并用Wilcoxon檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較檢驗(yàn)。P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1腫瘤病理分級(jí)及分期 根據(jù)2010版WHO消化系統(tǒng)腫瘤新分類，20例直腸NEN中病理分級(jí)為：G1(12例)，G2(3例)，G3(5例)。手術(shù)切除或探查病理分期為12例G1中pT1N0M010例， pT2N0M01例，pT3N2M01例；3例G2中1例pT1N0M0，1例pT3N2M0，1例pT4N2M1，該病例累及肛提肌且伴周圍淋巴結(jié)、骨及肝轉(zhuǎn)移；5例G3中2例侵犯周圍器官(1例為肛提肌，1例為右卵巢)，遠(yuǎn)處骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移各1例，病理分期為pT3N1M01例，pT3N2M01例，pT3N2M11例，pT4N2M12例(表1)。

表1 20例直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的病理特征

2.2MR顯示腫瘤部位、大小及大體形態(tài) MRI共檢出20例病例中的異質(zhì)病灶17個(gè)，另外3個(gè)病灶MR無(wú)法檢出(結(jié)合手術(shù)結(jié)果均為結(jié)節(jié)型G1，直徑<1.0 cm)，MRI對(duì)直腸NEN的檢出率為85%。17個(gè)病灶中位于低位直腸9例，中位7例，高位1例。MRI檢出的9例G1 病例中，8例為結(jié)節(jié)型(6例直徑為0.3～1.0 cm，2例直徑為1.0～1.5 cm)，另1例為腸腔內(nèi)隆起型腫塊(最大徑為3.5 cm)。3例G2中，1例為直徑約0.8 cm的結(jié)節(jié)。1例G2及1例G3為直腸腔內(nèi)偏一側(cè)的隆起型腫塊， 最大徑為2.0～3.0 cm。1例G2及4例G3為腸壁廣泛增厚的浸潤(rùn)型腫塊，最大徑為3.0～8.0 cm。G1組最大徑均值為(1.09±0.94) cm，G2組為(2.47±1.56) cm，G3組為(4.60±2.07) cm，3組間比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較，G1與G3組間最大徑比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3MRI表現(xiàn)特征 G1主要表現(xiàn)為T(mén)1WI及T2WI等信號(hào)，信號(hào)均勻，增強(qiáng)后明顯均勻強(qiáng)化。G3病例大多呈T1WI等或稍低信號(hào)，T2WI稍高信號(hào)，信號(hào)欠均勻，增強(qiáng)后不均勻明顯強(qiáng)化。3例G2病例MRI表現(xiàn)與G1及G3病例均有重疊。G1級(jí)直腸NEN的ADC值和強(qiáng)化程度高于G2和G3。3組間MR最大徑比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較，G1與G3組間最大徑比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.3.1T1WI、T2WI信號(hào)特征及增強(qiáng)模式 12例G1中，9例在MR多序列掃描中得到良好顯示，其中8例為息肉樣隆起型結(jié)節(jié)，T1WI及T2WI多呈等信號(hào)，信號(hào)均勻，無(wú)明顯壞死囊變，3D-VIBE序列呈均勻強(qiáng)化結(jié)節(jié)(圖1)。1例為腸腔內(nèi)隆起型腫塊，T1WI等或稍低信號(hào)，T2WI稍高信號(hào)，信號(hào)均勻，無(wú)壞死囊變，增強(qiáng)后呈均勻明顯強(qiáng)化。另外3例在MR各序列上無(wú)明顯異常信號(hào)表現(xiàn)，經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)均為位于腸黏膜體積微小(直徑均<1.0 cm)的G1結(jié)節(jié)。

3例G2病例中，1例為結(jié)節(jié)型，T1WI及T2WI呈等信號(hào)，信號(hào)均勻，無(wú)明顯壞死囊變，增強(qiáng)后呈明顯均勻強(qiáng)化。2例為腫塊型，T1WI等或稍低信號(hào)，T2WI稍高信號(hào)，信號(hào)欠均勻，中央可見(jiàn)少許壞死囊變，增強(qiáng)后呈不均勻明顯強(qiáng)化。

5例G3表現(xiàn)為隆起型腫塊或腸壁廣泛增厚的浸潤(rùn)型腫塊(圖2)，T1WI等或稍低信號(hào)，T2WI稍高信號(hào)，信號(hào)欠均勻(3例由于腫塊部分壞死，瘤內(nèi)見(jiàn)更低T1更高T2信號(hào))。增強(qiáng)后腫塊呈明顯不均勻或均勻強(qiáng)化。

3組間T2WI及3D-VIBE的SINEN/SIM值比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但隨著級(jí)別增高，腫瘤的強(qiáng)化程度逐漸下降，G1組的直腸NEN強(qiáng)化最明顯。

2.3.2DWI表現(xiàn) 12例G1直腸NEN病例中，7例呈DWI高信號(hào)，ADC低信號(hào)。5例最大徑<1.0 cm的腫瘤DWI未檢出。8例G2，G3病例DWI均能顯示，呈DWI高信號(hào)，ADC低信號(hào)。3組間DWI的SINEN/SIM值和ADC值差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但G1組的ADC值均值高于G2組和G3組。

表2 17例直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤MR信號(hào)表現(xiàn)及增強(qiáng)模式

表3 最大徑、ADC值和T2WI、DWI及T1-VIBE序列的SINEN/SIM值比較

ADC：表觀彌散系數(shù)值.

3 討 論

2000年前，“類癌”這一術(shù)語(yǔ)被廣泛用于描述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤NEN。但簡(jiǎn)單的“類癌”診斷，既不能說(shuō)明NEN這種腫瘤的起源和激素分泌活性，也不能反應(yīng)NEN的生物學(xué)行為，因此“類癌”這一診斷名稱逐漸被擯棄[4]。2010年WHO分類采用“NEN”命名所有源自神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，同時(shí)參照歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)(European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS)指南新增了組織學(xué)分級(jí)系統(tǒng)以進(jìn)一步判斷NEN的惡性程度[5]。

根據(jù)2010 WHO指南，一般將高分化NEN(包括低級(jí)別G1和中級(jí)別G2)歸類為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)，而將低分化NEN即高級(jí)別G3歸于神經(jīng)內(nèi)分泌癌( neuroendocrine cancer，NEC)范疇。該NEN新分類分級(jí)系統(tǒng)的重要臨床意義在于使生物學(xué)行為偏良性的NET可以安全地進(jìn)行相對(duì)保守的外科手術(shù)如內(nèi)鏡下切除術(shù)的治療，而生物學(xué)行為為惡性的NEC得以接受較激進(jìn)的外科手術(shù)如直腸前切除術(shù)、腹會(huì)陰聯(lián)合直腸切除術(shù)、化療等治療[5-7]。

A：T2WI；B：T1WI；C：DWI；D：增強(qiáng)后3D-VIBE；E：H-E染色( ×200)；F：免疫組織化學(xué)EliVision染色( ×200).圖1 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G1的MR及病理觀察Fig 1 G1 rectal NEN in MRI and pathology

本研究中，不同級(jí)別直腸NEN的MRI特征包括病變大小、信號(hào)和形態(tài)不同。隨著級(jí)別增高，直腸NEN的最大徑逐漸增大，G1級(jí)直腸NEN的ADC值及強(qiáng)化程度高于G2和G3，證實(shí)MRI有助于直腸NEN的術(shù)前分級(jí)。G3級(jí)直腸NEN病例都為較大腫塊(最大徑>2 cm)，T1WI呈等稍低信號(hào)，T2WI稍高信號(hào)，病變形態(tài)不規(guī)則，信號(hào)不均勻，腫瘤內(nèi)見(jiàn)不規(guī)則、無(wú)強(qiáng)化腔隙存在，高度提示惡性。G3級(jí)病例常侵出肌層、侵犯直腸系膜筋膜及盆底肌群，甚至出現(xiàn)淋巴結(jié)和臟器轉(zhuǎn)移，具有明顯的惡性特征，此時(shí)應(yīng)注意與直腸癌鑒別。因二者影像學(xué)表現(xiàn)類似，最終診斷主要依賴病理學(xué)檢查。G2病例可呈息肉樣隆起型結(jié)節(jié)也可呈腫塊影，其MRI表現(xiàn)與G1及G3病例均有一定重疊。

直腸NEN以G1多見(jiàn)，在本研究中，G1病例占直腸NEN總病例的60%(12/20)。絕大多數(shù)G1病例(88.9%，8/9)在MRI表現(xiàn)為息肉樣隆起型結(jié)節(jié)(最大徑多<2 cm)，T1WI及T2WI呈等信號(hào)，信號(hào)均勻，DWI呈高信號(hào)，ADC呈低信號(hào)；增強(qiáng)后，結(jié)節(jié)型G1級(jí)NET均明顯均勻強(qiáng)化，且強(qiáng)化程度接近直腸黏膜層，高于G2級(jí)及G3級(jí)的直腸NEN，可與大部分MRI表現(xiàn)為無(wú)明顯強(qiáng)化、輕中度強(qiáng)化或多環(huán)狀強(qiáng)化的息肉及腺瘤鑒別[8]。但值得特別注意的是，本研究中1例內(nèi)鏡活檢病理證實(shí)為直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G1的病例，其MR檢查提示腫瘤最大徑>2 cm并侵出肌層，直腸系膜內(nèi)見(jiàn)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，警示即使是偏良性的NET也會(huì)侵犯周圍組織及發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2010年WHO新分類強(qiáng)調(diào)，除了最大徑<5 mm的微腺瘤以外，所有直腸NEN都具有惡性潛能。既往亦有最大徑5 mm的直腸NET發(fā)生轉(zhuǎn)移的個(gè)案報(bào)道[9]。因此，單從病理級(jí)別上判斷NEN的良惡性存在一定限度，這與Modlin等的研究結(jié)果一致[10]，直腸NEN的惡性程度主要與腫瘤的浸潤(rùn)深度即腫瘤TNM分期有關(guān)。

既往研究表明，MRI對(duì)直腸腫瘤的T分期準(zhǔn)確性為66%～100%[11-12]，MRI可認(rèn)識(shí)的惡性生物學(xué)行為包括：腫瘤大小(判斷是否≥5 mm)、腫瘤局部浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此MRI可對(duì)直腸NEN進(jìn)行準(zhǔn)確分期，輔助NEN的治療方案和手術(shù)方式的制定及判斷預(yù)后。而EUS對(duì)直腸腫瘤的T分期總準(zhǔn)確率為62%～92%[13]，EUS對(duì)局限于黏膜層及黏膜下層即T1期NEN的分期診斷準(zhǔn)確率可達(dá)100%，但可能對(duì)T2～T4期直腸腫瘤過(guò)度分期進(jìn)而導(dǎo)致過(guò)度治療[14-15]。因此，ENETS指南推薦對(duì)直腸NEN先行纖維腸鏡和(或)EUS診斷，而對(duì)>10 mm或懷疑有殘留和轉(zhuǎn)移性病變的直腸NEN進(jìn)行進(jìn)一步的MR檢查。北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)共識(shí)則提出對(duì)≥2 cm或<2 cm但侵出黏膜及黏膜下層(即T2～T4)的直腸NEN可進(jìn)一步行MRI檢查[16]。

本研究中，MRI對(duì)直腸NEN的總檢出率為85%，有3例最大徑<1 cm的腫瘤MRI無(wú)法檢出。結(jié)合T2WI序列、DWI序列及薄層增強(qiáng)3D-VIBE序列，MRI能準(zhǔn)確顯示大部分腫瘤的部位、大小及大體形態(tài)。3D-VIBE技術(shù)憑借其高分辨率薄層增強(qiáng)掃描成像可提高小結(jié)節(jié)病灶的檢出率和診斷自信。直腸NEN及淋巴結(jié)在DWI上大多為高信號(hào)，DWI技術(shù)與T2WI聯(lián)合應(yīng)用可以彌補(bǔ)FSE-T2WI序列圖像對(duì)比度不足、腫瘤檢出困難的缺陷，有助于腫瘤及淋巴結(jié)的檢出及定位。但要注意的是，DWI和ADC圖像由于幾何變形且序列層厚 6 mm，空間分辨率低，小病灶尤其是<6 mm的結(jié)節(jié)有時(shí)不能很好地顯示，本研究中有5例<1 cm腫瘤DWI不能檢出。同時(shí)，腸管氣體偽影干擾可致正常直腸管壁在DWI上表現(xiàn)為高信號(hào)，影響腫瘤的檢出。由于ADC值在良、惡性病變中有重疊，盡管DWI序列有助于淋巴結(jié)的檢出，但無(wú)法鑒別轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)與炎性增生淋巴結(jié)[17]。因此，DWI序列應(yīng)與MRI其他序列聯(lián)合應(yīng)用，提高直腸NEN及淋巴結(jié)的檢出率，單獨(dú)依賴DWI診斷病變需謹(jǐn)慎。值得注意的是，直腸EUS可以檢測(cè)最大徑為3 mm的小病變，是直腸小NEN最好的診斷方法[18]。MRI的主要臨床價(jià)值在于較大(≥2 cm)或浸潤(rùn)性(T2～T4)直腸NEN的分級(jí)分期診斷和監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。