蔣繼浩

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMSOD)是一組臨床少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身系統(tǒng)免疫性脫髓鞘性疾病。臨床上根據(jù)血液中AQP4抗體檢出情況被分為AQP4抗體(+)和AQP4抗體(-)兩組。研究發(fā)現(xiàn)，在一些AQP4抗體陰性的患者體內(nèi)可檢測到髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoproeein，MOG)抗體。臨床上少有報道AQP4抗體及MOG抗體均陽性的病例。本文介紹1例復發(fā)緩解型NMOSD患者，血液檢查時發(fā)現(xiàn)AQP4抗體及MOG抗體均陽性并合并亞臨床甲亢等自身免疫病。

1 病例摘要

患者，女，33歲。6 y前曾患頑固性呃逆、嘔吐3、4 m后好轉(zhuǎn)；2 y前雙下肢麻木無力，治療好轉(zhuǎn)；1.5 y前左眼視物不清治療好轉(zhuǎn)；再發(fā)1 w后于2018年1月9日入院。患者于6 y前(2012年1月)產(chǎn)后50 d左右出現(xiàn)頑固性呃逆、嘔吐，進食后明顯，至當?shù)蒯t(yī)院消化科就診，消化系統(tǒng)檢查未見明顯異常。后考慮“產(chǎn)后抑郁”在當?shù)鼐癫≡褐委?具體不詳)，好轉(zhuǎn)不明顯，癥狀持續(xù)3～4 m后逐漸消失。2 y多前(2015年3月)有“麻疹疫苗接種史”，約1 m后突發(fā)頭部及頸部疼痛，伴有大小便費力，后逐漸出現(xiàn)胸部(約雙乳頭水平)束帶感及以下麻木、雙下肢無力，行走費力，需家人攙扶。當時無視物不清，無雙上肢麻木無力，無呼吸異常。當?shù)蒯t(yī)院就診，完善頸椎MRI示：“C2-C6水平異常信號”，診斷“脊髓炎”，給予激素沖擊治療(甲強龍1000 mg×5 d，500 mg×3 d，240 mg×3 d，120 mg×2 d，60 mg×7 d；后改為40 mg強的松口服，每周減5 mg至停藥)，并口服免疫抑制藥1 m(硫唑嘌呤)，用藥期間大小便很快恢復正常，減藥過程中肢體麻木無力逐漸消失。1 y多前(2016年7月)出現(xiàn)左眼視物不清及活動時眼球、眼眶疼痛，最嚴重時僅有光感。無肢體無力，無大小便異常，給予激素沖擊治療(用法同前)及球后激素注射1次(5 mg地塞米松)，自2016年8月開始每月靜點2次“環(huán)磷酰胺”每次0.4 g至現(xiàn)在，減藥過程中視力逐漸恢復至正常。1 w前勞累后(2018年1月3日)再次出現(xiàn)左眼視物不清及活動時眼球疼痛，視物不清逐漸加重，4 d前左眼失明，此次發(fā)病2 d當?shù)蒯t(yī)院給予激素沖擊治療(甲強龍1000 mg×3 d，500 mg×3 d)，入院時僅有光感，此次發(fā)病無肢體無力，無二便障礙。既往否認高血壓病、糖尿病及心臟病等病史，否認肝炎、結(jié)核等病史，否認抽煙、飲酒史。父母健在，1姐患有甲狀腺功能亢進。入院查體：體溫36 ℃，脈搏88次/min，呼吸20次/min，血壓125/80 mmHg。神志清，精神一般，言語流利，高級皮質(zhì)功能未見明顯異常，雙眼運動靈活，無眼震，左眼直接對光反射遲鈍，間接對光反射靈敏，右眼直接及間接對光反射靈敏，左眼僅有光感，雙額紋對稱，雙側(cè)鼻唇溝等深，伸舌居中，四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)腱反射對稱，雙側(cè)Babinski征陽性，感覺、共濟查體未見明顯異常，腦膜刺激征(-)。入院前輔助檢查：頸部MRI(2015年4月)：C2-C6水平異常信號(見圖1)。頸部MRI(2018年1月7日)：較2015年頸髓內(nèi)異常信號大部消失。頭部MRI(2018年1月7日)：左側(cè)放射冠區(qū)點狀脫髓鞘(見圖2、圖3)。入院后完善相關檢查示：實驗室檢查：血常規(guī)：16.04×109/L，中性粒細胞計數(shù)12.63×109/L，中性粒細胞百分率78.7%，血小板、紅細胞數(shù)、血紅蛋白大致正常。甲狀腺功能全項：促甲狀腺激素0.13ulU/ml(0.34-5.6)，游離三碘甲狀腺原氨酸1.94 pg/ml(2.3-4.2)，甲狀腺攝取率53%(32.0-48.4)，三碘甲狀原氨酸、甲狀腺素、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體大致正常。補體C3 0.50 g/l(0.79-1.52)，補體C4 0.09g/L?？规淥抗體138 IU/ml(25-116)。尿便常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、血糖、血脂、凝血四項、D-二聚體、同型半胱氨酸、免疫球蛋白、C 反應蛋白、類風濕因子、乙肝表面抗原、丙肝抗體、梅毒艾滋抗體、抗核抗體譜、抗中性粒細胞抗體、抗心磷脂抗體未見明顯異常。腰穿腦脊液檢查：無色清亮透明，壓力90 mmH2O，壓頸實驗通暢，CSF：細胞總數(shù)220×106/L，白細胞計數(shù)20*106/L，腦脊液蛋白、糖、氯、免疫球蛋白A/免疫球蛋白均正常。送檢北京協(xié)和醫(yī)院檢查結(jié)果回報：血AQP-4-Ab陽性(+)1∶100，腦脊液AQP-4-Ab陰性；血 NMO-IgG (-) 、腦脊液NMO-IgG (-)；腦脊液細胞學正常。送北京大學附屬第一醫(yī)院檢查回報：BBB通透性=5.02×10-3(正常<5.0×10-3)，血抗少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體(MOGAb)=0.728(正常<0.640)，腦脊液抗少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體(MOGAb)=0.375(正常<0.560)。腦脊液寡克隆區(qū)帶(OCB)陰性、IgG指數(shù)=0.73(正常<0.85)、腦脊液的IgG鞘內(nèi)合成率(IgG-Syn)=2.62 mg/24 h(正常<7.0 mg/24 h)、腦脊液髓鞘堿性蛋白(MBP)=0.44 μg/L(正常<3.5 μg/L)、血髓鞘堿性蛋白(MBP)=2.02 μg/L(正常<2.5 μg/L)、腦脊液髓鞘堿性蛋白自身抗體(MBP. Ab)=0.190(正常<0.650)、血髓鞘堿性蛋白自身抗體(MBP. Ab)=0.544(正常<0.750)。視覺誘發(fā)電位(2018年1月15日)：左側(cè)P100未引出肯定波形，右側(cè)P100潛伏期延長，波形分化不良。聽覺誘發(fā)電位：聽域：左：20Db，右：20Db，各波潛伏期及波形均未見異常。體感誘發(fā)電位：刺激右正中神經(jīng)，各波均未見異常，刺激右脛神經(jīng)，皮質(zhì)未引出肯定波形，余各波均未見異常，提示中樞性異常。胸髓MRI平掃(2018年1月17日)：胸6-7水平髓內(nèi)異常信號(見圖4)。患者入院后給予口服強的松及給予七葉皂甙、復方腦肽節(jié)苷脂等藥物應用，并用免疫抑制劑嗎替麥考酚酯，患者左眼視力逐漸恢復，于2018年1月19日出院，出院時左眼可看清1米左右指數(shù)。電話隨訪2018年1月29日左眼視力恢復至0.1，2018年3月17日左眼視力恢復至0.3，不影響日常生活及工作。

圖1 頸部MRI可見C2-C6水平異常信號

圖2 頭部MRI平掃左側(cè)視神經(jīng)未見明顯增粗及高信號

圖3 頭部MRI平掃可見左側(cè)放射冠區(qū)點狀脫髓鞘

圖4 胸髓MRI可見T6-T7水平髓內(nèi)異常信號

2 討 論

視神經(jīng)脊髓炎又稱Devic病在1894年由Devic等提出，后來臨床發(fā)現(xiàn)NMO存在緩解復發(fā)，很長一段時間歸類于多發(fā)性硬化。直到NMO-IgG的發(fā)現(xiàn)[1]，才將NMO視為一種獨立的疾病。由于臨床上常見到復發(fā)性視神經(jīng)炎、復發(fā)性脊髓炎、伴有腦部病損或自身免疫病的視神經(jīng)或脊髓炎，于是在2007年由Wingerchuk等[2]提出了NMOSD。此后又有些研究發(fā)現(xiàn)一些患者最初發(fā)病時僅有顱內(nèi)典型部位病損及相關臨床癥狀而無視神經(jīng)炎或脊髓炎，但后續(xù)反復發(fā)作的病情最終滿足視神經(jīng)脊髓炎的診斷，因此在2015年提出了NMOSD[3]新的診斷標準。NMOSD的核心臨床癥狀，包括視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征(發(fā)作性呃逆、惡心或嘔吐，無法用其他原因解釋)、急性腦干綜合征、發(fā)作性嗜睡或急性間腦癥狀(伴MRI上NMOSD典型的間腦病損)、大腦綜合征(伴NMOSD典型的大腦病損)。根據(jù)血液中AQP4抗體檢出情況被分為AQP4抗體(+)和AQP4抗體(-)兩組。最近有報道在 AQP4 抗體陰性的 NMOSD患者可檢測到MOG抗體，主要表現(xiàn)為復發(fā)的視神經(jīng)炎或長節(jié)段橫貫性脊髓炎，其也見于橫貫性脊髓炎或急性播散性腦脊髓炎[4]。少有人報道MOG 抗體及 AQP4 抗體雙陽性的NMOSD病例。Sato等[4]檢測215例NMOSD的血清MOG 抗體及 AQP4 抗體結(jié)果顯示7.4%(16/215)患者MOG抗體陽性，64.7%(139/215)患者AQP4抗體陽性，27.9%(60/215)雙抗體陰性，無1例患者雙抗體陽性。Hoftberger 等[5]檢測的174 例NMOSD患者血清，發(fā)現(xiàn)2例兩種抗體均為陽性，且MOG抗體和 AQP4 抗體陽性者臨床表現(xiàn)與AQP4抗體陽性者相似。

研究顯示進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的AQP4抗體與分布于星形膠質(zhì)細胞的AQP4結(jié)合，激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生補體依賴性細胞毒性和細胞介導的抗體依賴性細胞毒性作用[6]，最終導致星形膠質(zhì)細胞損傷、軸索變性、神經(jīng)元死亡。MOG抗體是一種存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)髓鞘最外層含量極微的髓鞘蛋白成分，一項研究將MOG 抗體注射到小鼠的大腦內(nèi)，抗體僅會造成暫時性的髓鞘損傷及脫失，不會引起炎性細胞的浸潤以及軸索的改變，而且這些改變可以在2 w內(nèi)恢復[7]。因此許多研究顯示與AQP4抗體陽性的NMOSD 患者相比MOG抗體陽性的NMOSD 總體預后較好，最后隨訪擴展殘疾狀態(tài)評分量表(EDSS)評分較 AQP4 抗體陽性者低[4，8～11]。研究還發(fā)現(xiàn)AQP4抗體陽性的NMOSD 好發(fā)于女性，病變脊髓節(jié)段更長(>3個椎體節(jié)段)；易復發(fā)及伴有其他自身抗體[4，12]。而MOG抗體陽性者常見于男性及高加索人[5，9，10，13]，脊髓MRI表現(xiàn)為炎性脫髓鞘病灶，脊髓病灶長度一般為2～5個椎體節(jié)段[14]，且更易侵犯視神經(jīng)。一項包含100例NMOSD患者研究發(fā)現(xiàn)：MOG抗體陽性的患者約有40%同時出現(xiàn)視神經(jīng)炎與脊髓炎，并且明顯高于AQP4抗體陽性組[10]。本患者女性，合并甲狀腺功能異常，反復發(fā)作數(shù)次臨床事件，每次激素治療敏感，短期內(nèi)恢復，未遺留明顯后遺癥，2次同側(cè)視神經(jīng)損害，并且出現(xiàn)短節(jié)段胸髓病灶。此患者的臨床表現(xiàn)更類似于MOG抗體陽性的NMOSD患者。

本患者不僅AQP4抗體及MOG抗體陽性，還合并甲狀腺功能異常，亞臨床甲亢，甲狀腺抗體檢測陰性，且其姐姐患有甲亢，考慮患者自身免疫功能紊亂，可能多種機制參與了臨床事件的發(fā)生。有研究顯示 MOG 抗體陽性者可向 AQP4 抗體轉(zhuǎn)化[11]。本患者前3次發(fā)病過程中均未進行檢測MOG抗體及AQP4抗體，此次血液檢查兩抗體均陽性，不知本患者是否是轉(zhuǎn)化中的1例。

MOG抗體及AQP4抗體所引發(fā)的NMOSD，發(fā)病機制不同，有著相似的臨床表現(xiàn)，又各有側(cè)重，患者的臨床預后也有一定的差異，建議NMOSD患者檢查時不僅完善AQP4抗體檢查，也同時完善MOG抗體檢查，以便利于判斷患者的預后及治療。