王雙英 張娜 劉芳

摘 要：宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，目前早期宮頸癌首選手術治療，具有較好的預后。但具有高危復發(fā)因素的早期術后宮頸癌患者出現(xiàn)腫瘤復發(fā)和遠處轉移的幾率明顯增加。近年來宮頸癌術后輔助治療方法成為研究熱點，故就現(xiàn)有的術后放療、化療及放療聯(lián)合化療等研究進展做一綜述。

關鍵詞：宮頸癌；高危復發(fā)因素；輔助化療；輔助放療；預后

中圖分類號：R737.33 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.15.012

文章編號：1006-1959（2018）15-0033-05

Advances in Postoperative Adjuvant Therapy for Early Cervical Cancer with High Risk of Recurrence

WANG Shuang-ying，ZHANG Na，LIU Fang

（Department of Oncology，The Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116000，Liaoning，China）

Abstract：Cervical cancer is one of the most common gynecological malignancies.At present，cervical cancer is the first choice for surgical treatment and has a good prognosis.However，patients with early-stage cervical cancer with high-risk recurrence factors have a significantly increased incidence of tumor recurrence and distant metastasis.In recent years，adjuvant therapy for cervical cancer has become a research hotspot.This article reviews the research progress of postoperative radiotherapy，chemotherapy and radiotherapy combined with chemotherapy.

Key words：Cervical cancer；High risk recurrence factors；Adjuvant chemotherapy；Adjuvant radiotherapy；Prognosis

宮頸癌（cervical cancer）是最常見的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)展中國家的發(fā)病率明顯增高[1]，2015年我國女性確診此病近10萬人，約3萬人因此死亡[2]。隨著宮頸癌篩查的普及和篩查、診斷技術的不斷提高，F(xiàn)IGO分期為Ⅰ期和Ⅱ期的患者約占總數(shù)的3/4[3]，手術是早期患者的首選治療方法，多采用根治性子宮切除+盆腔淋巴結清掃術±腹主動脈旁淋巴結取樣術。宮頸癌臨床實踐指南（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）主張將淋巴結轉移、切緣陽性和宮旁浸潤定義為術后復發(fā)的“高危因素”，建議術后行盆腔外照射 + 順鉑同期化療±陰道近距離放療；依據 Sedlis標準將原發(fā)腫瘤體積較大 、脈管癌栓陽性和深層間質浸潤定義為“中危因素”，建議術后行盆腔外照射放療± 順鉑同期化療[4]。另外，國內外多個文獻報道術前臨床分期較晚、組織學分化程度較低、腺癌等也與宮頸癌根治術后復發(fā)和生存情況密切相關[5-9]。具有高危復發(fā)因素的早期宮頸癌術后患者，經過現(xiàn)有的輔助放化療后仍有不少患者出現(xiàn)腫瘤復發(fā)和遠處轉移，而且目前具體行何種輔助治療方案仍無一致定論。現(xiàn)就具有高危復發(fā)因素的早期宮頸癌術后患者的輔助治療做一綜述。

1 輔助放療

具有高危復發(fā)因素的早期宮頸癌術后患者，對于年齡偏大，體弱，不能耐受化療者可選擇行單純放療。隨著計算機及影像技術的不斷發(fā)展，三維適形放療和調強放療已經逐漸取代了既往的常規(guī)放療。Chen LA 等[10]對80例早期宮頸癌術后患者行不同輔助放療方式的療效對比分析得出，46例行三維適形放療，34例行調強放療，兩者的復發(fā)率和總生存率無明顯差異；調強放療組較三維適形放療組的胃腸道和泌尿生殖道的毒副反應減輕（P=0.04），但治療成本增加。2000年后發(fā)現(xiàn)術后輔助后裝腔內治療較單行全盆腔照射可以進一步延長高危復發(fā)因素患者的無瘤生存期[11]。Hacker等[12]回顧性分析了具有高危復發(fā)因素的93例早期宮頸癌術后患者，其中74例行術后輔助放療，5年OS為80.7%。孫立婷等[13]回顧性分析了140例需要術后輔助治療的早期宮頸癌患者得出，術后行放療與術后未行治療的3年DFS分別為94.3%和84.3%，3年OS分別為98.6%和67.1%?？梢?，具有高危復發(fā)因素的早期宮頸癌術后患者，輔助放療是一種有效的治療手段，較未行術后輔助治療者可明顯延長患者的無瘤生存期及總生存期，雖然放療可導致一定的毒副反應如放射性膀胱炎、放射性直腸炎和骨髓抑制等，但大部分患者均可耐受。因此，針對具有高危復發(fā)因素的早期宮頸癌術后患者，如體質可耐受，完整的輔助放射治療是非常必要的。

2 輔助同步放化療

放射治療同步小劑量化療增敏是宮頸癌術后患者預防復發(fā)的重要輔助治療方法，目前較常用的是放射治療同步每周的小劑量順鉑化療增敏，具有較好的局部控制率和低毒性[14，15]，其他可供選擇的同步放化療藥物還有紫杉醇、洛鉑、卡鉑、氟尿嘧啶、拓撲替康等。Qin等[16]對1073例具有高危復發(fā)因素的早期宮頸癌術后患者進行的一項Meta分析顯示，術后同步放化療較術后單純放療相比，有利于提高OS（HR=0.47，P=0.000）和PFS（HR=0.5，P=0.000）。Peters WA等[17]對127例行同步放化療、116行放療的具有高危復發(fā)因素的早期宮頸癌術后患者分析得出，兩組的4年PFS分別為80%和63%，4年OS分別為81%和71%。黃敏等探討不同治療方式對1197例 IB 期宮頸癌患者的臨床療效[18]，也得出術后行輔助同步放化療可以明顯提高具有高危復發(fā)因素的宮頸癌患者的5年OS，療效肯定。Song S等[19]對2000～2010年收治的，具有“中危因素”的71例宮頸癌患者回顧性分析得出，術后行同步放化療組和僅行放療組的5年無復發(fā)生存率分別為93.8%和85.6%，其中同步放化療組較單純放療組的盆腔復發(fā)率（P=0.012）和遠處轉移率（P=0.027）均明顯降低；但Ⅲ～Ⅳ級血液學毒性明顯增加（P<0.001），其中Ⅲ～Ⅳ級胃腸道反應及遠期毒性反應發(fā)生率無明顯升高。Ryu SY等[20]進行的一項具有“中危因素”的回顧性分析研究，其中34 例術后未行進一步治療，49 例術后行放療，89 例術后行同步放化療，結果顯示術后行輔助同步放化療較單行放療具有更好的療效和相同的毒副作用。多數(shù)具有高危復發(fā)因素的早期宮頸癌術后患者往往出現(xiàn)“高危因素”和“中危因素”并存的現(xiàn)象，共同影響患者的預后，在術后行放射治療的基礎上加用同步小劑量化療藥物增敏，較僅行放射治療相比，可進一步減少盆腔復發(fā)及遠處轉移的發(fā)生，并可延長患者的總生存期，但骨髓抑制的發(fā)生率相應地增加。所以，選擇合適的化療增敏藥物及劑量以期最大限度的減少毒副反應的發(fā)生，對改善患者的生活質量具有重要意義。

3 輔助化療

目前對于具有高危復發(fā)因素的早期宮頸癌術后患者單行輔助化療的相關報道較少。早期Lwasaka T等[21]對100例行輔助化療與127例行輔助放療的具有高危復發(fā)因素的早期宮頸癌術后患者分析得出，化療組與放療組的5年OS分別為83.0%和81.7%，兩組療效相當。Hongwu Wen等[22]分析了1997～2010年收治的119例具有“中危因素”的宮頸癌術后患者，16例未行輔助治療，73例接受術后輔助化療，30例接受輔助放療，結果顯示化療組和放療組的3年OS分別為93.6%和96.4%，5年OS分別為80.7%和96.4%（P>0.05），說明在具有“中危因素”的早期宮頸癌術后患者的輔助治療中，化療與放療的療效無顯著差異。Takekuma等[23]回顧性分析得出術后行同步放化療與單純行化療的4年無瘤生存率分別為71.7%和68.3%（P>0.05），4年總生存率分別為76.0%和82.7%（P>0.05），該研究指出術后行輔助化療與行同步放化療相比，兩者產生的預后生存結果無明顯差異?？梢姡槍哂懈呶桶l(fā)因素的早期宮頸癌術后患者如不耐受放射治療，單行輔助化療或許是一種可行的有效治療方法，但目前相關研究報道甚少，還需進一步開展前瞻性隨機對照研究來探討。

4 輔助序貫放化療

具有高危復發(fā)因素的早期宮頸癌術后患者行輔助序貫放化療，即行輔助化療和放療，放療期間未同步行小劑量化療增敏。Lwasaka T等[21]分析了227例具有高危復發(fā)因素的早期宮頸癌術后患者的輔助治療，研究得出，在化療組，盆腔內、盆腔外的復發(fā)率分別為85%和23%；在放療組，盆腔內、盆腔外的復發(fā)率分別為38%和71%（P<0.01）。表明化療可以降低遠處的轉移，而放療則可以降低盆腔內的復發(fā)，提示兩種輔助治療方式的結合或許可以改善具有高危復發(fā)因素患者的預后。早期的Curtin等[24]進行的一項前瞻性對照研究發(fā)現(xiàn)，術后輔助序貫放化療組與化療組相比，兩者的5年OS相似，且復發(fā)率和復發(fā)形式相仿，該研究認為額外增加的放療并未減少復發(fā)、提高總生存。陳濤利等[25]探討139例具有高危復發(fā)因素的早期宮頸癌術后患者行不同輔助治療方式的療效對比分析，術后輔助治療方式分別為同步放化療、序貫放化療、單純化療和單純放射治療，結果顯示四組的3年OS分別為94.2%、83.0%、86.5%和68.0%，5年OS分別為87.5%、77.9%、76.5%、61.0%。同步放化療組的3年、5年OS與另外三組相比均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；序貫放化療組和單純化療組相比3年、5年OS無統(tǒng)計學意義（P<0.05），但兩組與單純放療組對比均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。四組的5年DFS分別為76%、72%、66%和48%，前三組各組之間均無統(tǒng)計學差異（P>0.05），但與單純行放療組相比差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。此項研究說明術后輔助同步放化療的5年OS高于序貫放化療，但5年DFS無顯著差異；輔助序貫放化療與輔助化療的5年OS、DFS療效相當，與上述Curtin等[24]的結論一致；輔助序貫放化療組的5年OS、DFS療效均優(yōu)于僅行輔助放療組。目前也有多項研究表明，術后同步放化療較序貫放化療可延長中位生存時間和總生存期[26，27]。Sehouli等[28]進行的一項Ⅲ期臨床試驗顯示術后同步放化療與序貫放化療療效相當（5年OS分別為78.9%和85.85%，P>0.05），同步放化療組重度骨髓抑制的發(fā)生率高于序貫放化療組，但患者均可耐受。賈玉玲等[29]報道認為，序貫放化療中放療與化療不同期進行，使總治療時間延長，可能會導致腫瘤對放化療交叉耐受性增加，使放化療療效降低?？梢?，對于具有高危復發(fā)因素的早期宮頸癌術后患者，行同步放化療的療效可能優(yōu)于輔助序貫放化療，但對于術后行輔助放療期間未能行同步化療增敏的患者，序貫放化療可明顯改善預后，值得臨床應用。

5 輔助化療聯(lián)合同步放化療

具有高危復發(fā)因素的早期宮頸癌術后患者雖然具有較高的生存率，但仍然存在復發(fā)及遠處轉移的風險，因此在術后行輔助化療聯(lián)合同步放化療的方案被提出，但目前關于此種治療方法的相關報道較少。Mabuchi等[30]進行的一項Ⅱ期臨床試驗研究顯示，術后行3個周期的紫杉醇、卡鉑輔助化療聯(lián)合同步放化療（小劑量DDP增敏）的3年PFS和OS分別為88.5%和93.8%，其PFS（P=0.026）和OS（P=0.034）均明顯高于僅行同步放化療者。Hongqin Zhao等[31]將136例具有高危復發(fā)因素的早期宮頸癌術后患者隨機分為輔助化療（紫杉醇、順鉑，中位化療周期數(shù)目為3個）聯(lián)合同步放化療組（小劑量紫杉醇、順鉑化療增敏）71例和僅行同步放化療組65例，得出兩組的3年DFS分別為82.0%和74.3%，3年OS分別為86.6%和78.3%，兩組生存結果對比雖無統(tǒng)計學意義，但DFS和OS均得到改善；兩組胃腸道反應的發(fā)生率分別是100%和87.7%，骨髓抑制的發(fā)生率分別是98.6%和81.5%，放射性直腸炎發(fā)生率分別為71.8%和40.0%，以上毒副反應均以Ⅰ～Ⅱ度為主，患者均可耐受，兩組的毒副反應對比均無統(tǒng)計學意義，但聯(lián)合輔助化療增加了毒副反應的發(fā)生率。以上表明輔助化療聯(lián)合同步放化療較單純行同步放化療相比，可減少復發(fā)轉移、提高總生存期，但隨訪的時間較短、樣本量較小，且行輔助治療的具體方案不同，需進一步行大樣本的相同輔助治療方式的前瞻性對照研究來論證。Wenze Sun等[32]曾進行了一項關于具有高危復發(fā)因素的宮頸癌術后輔助治療的三期臨床試驗，分為術后僅行放療、同步放化療和輔助化療聯(lián)合同步放化療三組，輔助化療方案為3個周期的拓撲替康聯(lián)合順鉑，觀察三組患者的毒副反應發(fā)生情況，其中三組的Ⅲ至Ⅳ度中性粒細胞減少癥發(fā)生率分別為15.4%，、46.7% 和 100%（P=0.002），由于行輔助化療聯(lián)合同步放化療導致的嚴重血液毒性，本研究未能進行下去，宣告提前結束。因為僅中位隨訪16個月的無瘤生存期及總生存期，因此沒有分析其療效。術后行輔助化療聯(lián)合同步放化療或許是一種有效的輔助治療手段，但這是以增加嚴重毒副反應為代價的，必須權衡利弊。

6 其他

目前已有的早期宮頸癌術后輔助治療方法主要包括手術和放化療等，研究者們也一直在探索新的治療方法以期降低復發(fā)率、提高總生存期。靶向治療是針對已經明確的致癌位點設計相應的治療藥物，是一種在細胞分子水平上的治療方式，可特異性的與致癌位點結合使腫瘤細胞死亡，從而提高療效、減少毒副反應。目前主要從抗血管生成治療、表皮生長因子受體阻斷劑、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑、免疫檢查點抑制劑等幾個方面進行研究，從而指導宮頸癌的生物治療。

7 總結

早期宮頸癌術后患者的預后是多高危復發(fā)因素共同作用的結果，依據臨床及術后病理特征，術后適當給予輔助放化療，能夠改善患者的預后，但具體行何種輔助治療方式目前仍無一致定論。我們應根據患者的病情、體質和可耐受的放化療毒副反應等情況制定合理的個體化、綜合化治療方案，以期盡可能的延長無復發(fā)生存期和總生存期。

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