張翠婷，李 菁，孫敏捷

(中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京210009)

配位聚合物(coordination polymers，CPs)的概念首先由Bailar課題組提出[1-3]。配位聚合物是指由可以提供孤對電子或不定域電子的有機配體和可以接受電子的金屬離子或金屬簇通過配位鍵形成的無機-有機雜化化合物。配位聚合物在空間上呈現(xiàn)一維(1D)、二維(2D)或三維(3D)及無限網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)[4]，配位聚合物的金屬離子、有機配體之間通過配位相互作用和一些弱作用力，如氫鍵、π-π堆積及范德華力，自組裝形成小的結(jié)構(gòu)單元，然后這些結(jié)構(gòu)單元通過上述作用力進一步組裝成配位聚合物。

構(gòu)建配位聚合物的有機配體和金屬元素的選擇非常廣泛。有機配體作為金屬離子之間的橋連基團，必須含有兩個以上供電子原子。有機配體的構(gòu)型、長度和功能均會影響配位聚合物結(jié)構(gòu)和性能。過渡金屬離子、鑭系金屬離子、堿金屬離子及堿土金屬離子作為配位聚合物的金屬中心均有相應(yīng)報道，金屬離子的大小、配體場穩(wěn)定能、配位構(gòu)型也是決定配位聚合物結(jié)構(gòu)和性能的重要因素[5-6]。

配位聚合物由無機金屬離子和有機配體構(gòu)成，因此兼具無機物和有機物的優(yōu)良性質(zhì)，如多孔性、比表面積大、可修飾和良好的熱穩(wěn)定性等[7-9]。同時，配位聚合物顯示出固有的特性：1)利用配位方式的多樣性控制和調(diào)節(jié)配位聚合物的空間結(jié)構(gòu)或者納米尺寸；2)配位聚合物中金屬元素和有機配體的選擇非常廣泛，使其組成、結(jié)構(gòu)及性能具有可設(shè)計性，更加豐富了配位聚合物在氣體吸附與分離、催化、發(fā)光、分子識別[10]和生物醫(yī)學(xué)等諸多領(lǐng)域的應(yīng)用[11-13]；3)很多金屬元素在生物體中具有特定的功能，如O2的遞送、基因的活化、肽酶的催化，可以利用此類金屬元素使配位聚合物具有特定的生物學(xué)功能[14-16]；4)納米尺寸的配位聚合物可以實現(xiàn)腫瘤靶向，增強其在腫瘤部位的蓄積，降低全身毒性[17]。

近年來，配位聚合物已經(jīng)成為配位化學(xué)、材料化學(xué)和生命科學(xué)等領(lǐng)域的前沿方向之一[18-19]。由于其高度的可調(diào)性和多功能性，在藥物遞送、生物成像等方面展示出不可估量的應(yīng)用前景，成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域新興的研究熱點。由于人體環(huán)境的特殊性，要求配位聚合物具有良好的生物相容性、在生理環(huán)境中優(yōu)異的穩(wěn)定性以及抵抗體內(nèi)競爭配體的能力[20]。本文中，筆者對配位聚合物在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用進行了綜述，列舉了近年來這類配位聚合物的研究成果和開發(fā)進展，并對其發(fā)展前景進行展望，期望為今后開發(fā)新型配位聚合物提供依據(jù)。

1 配位聚合物用于藥物的包載與遞送

金屬-有機框架 (MOFs)是一類特殊的配位聚合物，具有高孔隙率、高比表面積、可調(diào)的孔尺寸及可功能化的孔結(jié)構(gòu)等優(yōu)點，在氣體的分離和存儲、催化和藥物包載等許多領(lǐng)域有巨大的應(yīng)用潛力[21-23]。

目前，MOFs已作為載體用于包載藥物或者熒光素，Zhuang等[24]采用去除金屬-有機框架孔隙內(nèi)有機溶劑的方法成功包載小分子熒光素，但是這種制備方法非常復(fù)雜，原材料比較昂貴，最大的缺點是金屬-有機框架的孔隙大小不能調(diào)整，可以包載的化合物很有限[25-26]。Zheng等[27]利用一鍋法制備包載抗腫瘤藥物阿霉素的沸石咪唑類骨架材料8(ZIF-8)金屬-有機框架(DOX@ZIF-8)，如圖1所示。這種制備方法簡單、高效，而且金屬-有機框架的孔隙大小可以通過調(diào)整包載的小分子濃度進行控制，結(jié)果證明：阿霉素分子均勻分布于框架中，且可以調(diào)節(jié)藥物的包載量。另外，ZIF-8無毒、生物相容性好，且具有pH響應(yīng)性，是非常有潛力的藥物遞送系統(tǒng)。

圖1 負(fù)載目標(biāo)分子的ZIF-8金屬有機框架[27]Fig.1 ZIF-8 MOFs encapsulated target molecules[27]

通過金屬-有機框架進行藥物包載的缺點是載藥量小，而且有的金屬-有機框架在水中穩(wěn)定性差，因此，Rieter等[28]、Poon等[29]設(shè)計并合成了一種新型的以鉑類藥物為配體的納米配位聚合物，利用Tb(Ⅲ)離子與丁二酸修飾的順鉑配位，這種用藥物作為有機配體的方法大大提高了載藥量(圖2)。合成的配位聚合物納米粒，具有球狀形態(tài)，平均粒徑為(58.3±11.3)nm。由于配位聚合物在水中不穩(wěn)定，因此用無定型SiO2外殼進行包裹，并且通過改變SiO2外殼的厚度可以有效地控制鉑類藥物的釋放。另外，將帶有巰基的RGD環(huán)肽接枝到納米粒表面，能夠增強配位聚合物納米粒與血管腫瘤高表達蛋白的親和力，從而增強細(xì)胞攝取。

圖2 鉑類藥物配位聚合物納米粒[28]Fig.2 Pt-based coordination polymer for effectively control release of the Pt species[28]

如上所述，由于高孔隙率、可調(diào)的孔尺寸及可功能化的孔結(jié)構(gòu)等特性，多種金屬-有機框架均可以作為良好的藥物包載與遞送系統(tǒng)。

2 配位聚合物用于生物成像

2.1 磁共振成像(MRI)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，磁共振成像是最重要的非侵入性臨床診斷方法之一。磁共振成像具有如下優(yōu)點：軟組織對比分辨率高；具有任意方向直接切層的能力，可以任意方位成像，全面顯示被檢查器官和組織的結(jié)構(gòu)；能夠直接做出橫斷面、矢狀面和各種斜面的圖像，方便進行解剖結(jié)構(gòu)或病變的立體追蹤；無創(chuàng)傷、無放射性損害[30-31]。

迄今為止，最廣泛使用的造影劑是Gd(Ⅲ)配合物[32-33]。Kim等[34]報道了一種基于Gb(Ⅲ)的金屬-有機框架，具有非常高的MRI弛豫率，但是Gd(Ⅲ)泄露導(dǎo)致的毒性限制了其臨床應(yīng)用，已有研究發(fā)現(xiàn)Gd(Ⅲ)會與內(nèi)源性金屬，如Zn(II)、Cu(II)發(fā)生交換，導(dǎo)致患者腎臟纖維化[35-36]。因此，含鐵元素的配位聚合物由于生物毒性低，被廣泛用于磁共振成像的研究，Liu等[37]報道了一種基于Fe(Ⅲ)的超小粒徑配位聚合物，該配位聚合物具有pH敏感的磁共振成像效果，但含F(xiàn)e(Ⅲ)的造影劑易產(chǎn)生偽像，從而導(dǎo)致誤診[38-39]，因此，開發(fā)低毒且成像效果好的造影劑迫在眉睫。Taylor等[40]報道了基于Mn(II)的配位聚合物，該配位聚合物使用對苯二甲酸和苯均三酸作為配體，在反相微乳中與等摩爾的MnCl2反應(yīng)18 h，然后用SiO2包裹在外層形成殼核型結(jié)構(gòu)，將帶有巰基的RGD環(huán)肽接枝到表面，使其具有腫瘤靶向性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：該配位聚合物毒性非常低，而且這類新型配位聚合物與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合后表現(xiàn)出非常高的體內(nèi)縱向MRI弛豫率，是非常有潛力的造影劑。

2.2 熒光成像

大多數(shù)光學(xué)成像劑是基于量子點(QDs)或摻雜染料的量子點，它們在光化學(xué)和代謝上具有很好的穩(wěn)定性，并具有可調(diào)的發(fā)射光譜[41-42]，但是，基于量子點的配位聚合物存在毒性大、易氧化和水中不穩(wěn)定等問題。Soenen等[43]利用高分子包裹量子點，降低了部分毒性。

有研究表明超小粒徑的配位聚合物量子點(<10 nm)能夠顯著降低量子點的毒性，Zhang等[44]報道了一種平均粒徑為(3.0±0.5) nm的PZn配位聚合物量子點(圖3)，由Zn(II)和有機配體3,4,9,10-苝四羧酸鉀構(gòu)成。光學(xué)表征顯示PZn配位聚合物量子點具有優(yōu)異的水分散性、光穩(wěn)定性和較高的光致發(fā)光量子效應(yīng)。將制備好的PZn配位聚合物量子點用作熒光團，在455 nm波長下對A498細(xì)胞進行標(biāo)記，熒光強度在3 min內(nèi)保持不變，照射20 min后熒光強度仍然大于50%，與無機半導(dǎo)體量子點相近，優(yōu)于傳統(tǒng)熒光染料，傳統(tǒng)的異硫氰酸熒光素染料熒光信號在2 min內(nèi)基本消失。此外，PZn配位聚合物量子點與A498細(xì)胞共孵育24 h后，細(xì)胞活力幾乎達到100%，表現(xiàn)出優(yōu)異的生物相容性。

圖3 PZn配位聚合物量子點的透射電鏡(TEM)(a)和 高分辨透射電鏡(HRTEM)照片(b)[44]Fig.4 TEM images (a) and HRTEM image (b) of PZn QDs, the inset is the corresponding HRTEM image[44]

2.3 近紅外成像

鑭系離子如Er(Ⅲ)(1 530 nm)、Nd(Ⅲ)(1 060 nm)和Yb(Ⅲ)(980 nm)以及研究較少的Pr(Ⅲ)(1 300 nm)和Tm(Ⅲ)(1 500 nm)，作為近紅外發(fā)光材料在生物醫(yī)學(xué)上具有很大的潛力[45-47]。將這些具有近紅外發(fā)射性鑭系離子與有機配體制備成配位聚合物，能夠得到一系列近紅外成像材料。Marchal等[48]報道了2種水合配位聚合物[Nd(tpabn)]H3O·6H2O 和[Er(Htpabn)]·14H2O，兩種水合物的近紅外發(fā)光都是可檢測的，但由于羥基振蕩產(chǎn)生的猝滅效應(yīng)導(dǎo)致強度較弱。因此，從鑭系配位聚合物中去除水分是改善近紅外發(fā)光的有效手段，Herrera等[49]利用Ru與二嘧啶制備去除水分的配位聚合物，表現(xiàn)出良好的近紅外成像性能。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)通過改變有機配體也能夠明顯改善和提高近紅外成像效果，F(xiàn)oucault-Collet等[50]利用Yb(Ⅲ)離子構(gòu)建一種新穎的配位聚合物納米粒Yb-PVDC-3，由于Yb(Ⅲ)離子禁阻的f-f躍遷性質(zhì)導(dǎo)致較低的消光系數(shù)，利用有機配體PVDC與Yb(Ⅲ)離子配位制備成配位聚合物，借助來自配體的能量傳遞或天線效應(yīng)來激活(敏化)Yb(Ⅲ)離子近紅外發(fā)光，結(jié)果表明該配位聚合物納米粒具有高效的近紅外成像效果。

2.4 多模式成像

單模式成像，因其各自固有的缺點，不能滿足腫瘤的精確定位。目前，科研人員正在探索多模式成像材料，通過互補的成像方式對腫瘤進行精確定位，一些材料將磁共振成像、光學(xué)成像等相互結(jié)合用于腫瘤的監(jiān)測并可為腫瘤的個性化診治及精準(zhǔn)治療提供依據(jù)[51-52]。

Yang等[53]報道了一種多模式成像配位聚合物，同時具有T1加權(quán)磁共振成像和T2加權(quán)磁共振成像的功能。T1加權(quán)圖像可以很好地顯示脂肪等正常軟組織的解剖學(xué)，而T2加權(quán)圖像顯示腫瘤和炎癥的病理特征，因此，T1/T2雙模式磁共振成像能夠互相補充信息，得到精確的診斷結(jié)果。該研究利用納米沉淀法，以1,1′-二羧基二茂鐵(Fc)為結(jié)構(gòu)單元，具有磁性的Gd(Ⅲ)離子為金屬節(jié)點，獲得直徑約為80 nm的納米配位聚合物，并在表面修飾RGD靶向肽，使其可以靶向到腫瘤部位，增強腫瘤部位蓄積。體內(nèi)磁共振成像實驗表明，靜脈注射該配位聚合物具有明顯的T1/ T2雙模式成像效果。

磁共振成像與光學(xué)成像聯(lián)合可提高其成像的準(zhǔn)確性[54-56]，Zhou等[57]利用Ir(Ⅲ)、Gd(Ⅲ)及吡啶類有機配體得到的配位聚合物具有優(yōu)異的多模式成像效果。但是由于自體熒光、強光散射等原因限制了其臨床應(yīng)用。計算機斷層掃描(CT)的空間和時間分辨率很高，但只能用于二維成像，將其與三維成像的磁共振成像結(jié)合，可用于肝血管分流術(shù)、動靜脈畸形和膀胱造影，Alric等[58]報道了一種Gd(Ⅲ)配位聚合物包裹的金納米粒，具備計算機斷層掃描和磁共振成像的雙模成像功能，有很好的應(yīng)用前景。

綜上所述，配位聚合物具有磁共振成像、熒光成像、近紅外成像等多種生物成像功能，優(yōu)異的成像效果和生物相容性使其具有很好的應(yīng)用前景。

3 配位聚合物用于診療一體化

傳統(tǒng)的腫瘤診斷與治療過程是相互分離的，導(dǎo)致診治效率低下，診療一體化這種全新的醫(yī)療診治模式近年來越來越得到醫(yī)生和科學(xué)家的關(guān)注。診療一體化是將診斷和治療兩個原本獨立的過程整合在一起，在得出疾病診斷結(jié)果的同時進行治療[59-61]。某些惡性腫瘤組織具有異質(zhì)性和耐藥性，診療一體化材料利用多種成像的優(yōu)勢，互相補充信息，能夠區(qū)分腫瘤內(nèi)部不同特點的區(qū)域，根據(jù)診斷結(jié)果，制定個性化的治療方案，對不同特點的腫瘤組織進行相應(yīng)的治療。因此，利用配位原理構(gòu)建診療一體化配位聚合物，將診斷用造影劑和治療用藥物有機結(jié)合于一體，可為腫瘤的個性化診治及精準(zhǔn)治療提供新的思路和方法[62-63]。

Horcajada等[64]報道了一種由Fe(Ⅲ)與富含羧基的小分子構(gòu)成的金屬-有機框架，這種材料具有生物相容性、生物可降解等優(yōu)點，在藥物遞送方面是非常有潛力的納米載體。該納米金屬-有機框架不僅能夠包載親水性的疊氮胸苷、西多福韋，還能夠包載疏水性的阿霉素、布洛芬等藥物以及兩親性的白消安、咖啡因等，表現(xiàn)出優(yōu)異的載藥特性。除此之外，該金屬-有機框架還具有基于Fe(Ⅲ)的磁共振成像性能，是非常優(yōu)異的造影劑。因此，該金屬-有機框架可用作磁共振成像與化療聯(lián)合治療。

另外，將多模式成像與治療相結(jié)合能夠得到更精確的診斷信息，并指導(dǎo)精準(zhǔn)治療。Lu等[65]報道了一種由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、具有磁性的Gd(Ⅲ)離子以及含羧基的磷光銥(Ir)構(gòu)成的水溶性配位聚合物(Ir-Gd)，如圖4所示。Ir-Gd配位聚合物在生理條件中顯示出良好的穩(wěn)定性，并且具有很低的細(xì)胞毒性。Ir-Gd配位聚合物在可見光區(qū)存在吸收，在560 nm波長激發(fā)下顯示紅色的磷光，因此可以用作活細(xì)胞的光學(xué)探針。Ir-Gd配位聚合物具有較高的縱向弛豫效率，可用于T1加權(quán)磁共振成像。此外，由于銥的重原子效應(yīng)，用激光照射時產(chǎn)生單線態(tài)氧，促使Ir-Gd配位聚合在光動力治療中的應(yīng)用。因此，Ir-Gd配位聚合物可用作多模式成像介導(dǎo)的光動力治療。

總而言之，利用配位聚合物構(gòu)建診療一體化體系，將診斷與治療有機的結(jié)合為一體，能夠得到更精準(zhǔn)的診斷結(jié)果并且同時進行治療。

4 總結(jié)和展望

近年來,配位聚合物化學(xué)、納米科技和材料學(xué)的發(fā)展日新月異，為制備具有特定結(jié)構(gòu)以及預(yù)期功能的配位聚合物材料提供了科學(xué)的理論依據(jù)，同時也為藥物的包載與遞送、生物成像、診療一體化等相關(guān)領(lǐng)域提供了新的思路和理念。雖然配位聚合物在生物醫(yī)學(xué)上的研究還處在早期階段，但是由于配位聚合物結(jié)構(gòu)和功能的多樣性，已表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。

圖4 Ir-Gd配位聚合的合成及應(yīng)用示意圖[65]Fig.4 Synthesis and theranostic applications of Ir-Gd[65]

然而配位聚合物在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用仍有一些問題有待解決。首先，活性成分的體外釋放機制、體內(nèi)藥代動力學(xué)等不是十分清楚，因此，加強對體外釋放機制、體內(nèi)藥代動力學(xué)的研究，以便更好地控制活性成分的釋放及體內(nèi)過程；其次，制備穩(wěn)定的單分散配位聚合物溶液仍存在許多困難，在目前的研究中，一般通過調(diào)節(jié)金屬離子、配體的性質(zhì)或者表面改性的方法改善這一問題，但是仍需要進一步提高。相信隨著配位聚合物理論與應(yīng)用研究的進一步深入，以上問題均能夠被解決，從而使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮出更好的效果。