金廈 謝曉林 劉路平 馬靜

頑固性高血壓是指在至少3種不同類型降壓藥物（包含一種利尿劑）治療后，診所收縮壓仍≥140mmHg或是舒張壓≥90mmHg[1]。此類患者發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[2]，治療方案有限，主要依賴生活方式干預(yù)及多藥聯(lián)用治療[3]。2009年，非隨機(jī)臨床研究SYMPLICITY HTN-1顯示經(jīng)皮腎動(dòng)脈交感神經(jīng)射頻消融（RDN）治療頑固性高血壓是有效、可行、安全[4]。隨后，SYMPLICITY HTN-2 study報(bào)道顯示,頑固性高血壓患者在RDN治療6個(gè)月后血壓明顯下降[5]。盡管該研究有一定的局限性，但歐亞各國迅速將RDN作為治療頑固性高血壓的有效方案。此外，在其他研究領(lǐng)域，包括睡眠呼吸暫停綜合征、心力衰竭、胰島素抵抗、左心肥大伴有舒張功能不全以及多囊卵巢綜合征，也聲稱在RDN治療中可獲益[6]。但是2014年，大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床研究SYMPLICITY HTN-3結(jié)果顯示，RDN組術(shù)后6個(gè)月診所血壓與對(duì)照組相比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[7]。因此，我們根據(jù)發(fā)表數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧分析，旨在總結(jié)RDN治療頑固性高血壓的有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 資料來源 2位學(xué)者獨(dú)立以“renal denervation”和“hypertension”和“blood pressure”為主題詞，檢索 Pubmed、EMBASE、Medline等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于RDN治療高血壓的研究文獻(xiàn)。并以“腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)”和“頑固性高血壓”和“血壓”為主題詞，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）。檢索時(shí)間均從建庫至2017年5月1日。同時(shí)仔細(xì)檢查了clinicaltrials.gov網(wǎng)站尚未發(fā)表的數(shù)據(jù)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）納入研究為隨機(jī)對(duì)照臨床研究（RCT）；（2）文獻(xiàn)中有篩查和隨機(jī)化患者的具體數(shù)字；（3）研究描述總體及亞組人群的特征；（4）研究記錄初始及隨訪中診所血壓和動(dòng)態(tài)血壓的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差；（5）記錄不良事件的發(fā)生率；（6）研究對(duì)象為明確診斷為頑固性高血壓的患者；（7）至少隨訪6個(gè)月，血壓的測(cè)量方式包括診室血壓或是動(dòng)態(tài)血壓。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非RCT，如回顧性分析、病例報(bào)道；（2）基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)而非臨床研究；（3）治療不全的研究；（4）重復(fù)發(fā)表的研究；

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 2位學(xué)者獨(dú)立采用Jadad量表對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[8]，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出（1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量），如果有不同的意見，則相互討論得出結(jié)論。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane國際協(xié)作組織提供的ReviewManager5.3進(jìn)行薈萃分析，連續(xù)變量資料使用均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2＜50%時(shí)，表示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析；若I2≥50%時(shí)，表示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，進(jìn)一步尋找異質(zhì)性的原因，如無顯著異質(zhì)性來源，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。使用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)1 304篇，根據(jù)文獻(xiàn)題目、摘要，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非RCT以及文獻(xiàn)綜述等，剩余33篇，閱讀全文剔除重復(fù)發(fā)表以及數(shù)據(jù)不全的研究，最后納入7個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，共計(jì)985例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入研究特征見表1，基線情況見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究的基本特征

2.2 薈萃分析結(jié)果

2.2.1 頑固性高血壓患者RDN組和對(duì)照組術(shù)后6個(gè)月診室血壓下降比較 納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共計(jì)891例患者，其中RDN組533例，對(duì)照組358例。研究間存在異質(zhì)性（I2＝92%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示術(shù)后6個(gè)月診室血壓RDN組與對(duì)照組收縮壓下降無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（MD=-4.95mmHg，95%CI：-16.26～6.40，Z=0.85，P=0.39），見圖 2。兩組間診室舒張壓亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（MD=-5.12mmHg，95%CI：-12.21～1.97，Z=1.42，P=0.16），見圖 3。

2.2.2 術(shù)后6個(gè)月動(dòng)態(tài)血壓下降比較分析 共計(jì)納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共計(jì)870例患者，其中RDN組512例，對(duì)照組358例。研究間無顯著異質(zhì)性（I2＝44%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，術(shù)后6個(gè)月，RDN組較對(duì)照組動(dòng)態(tài)血壓收縮壓下降（MD ＝-2.78mmHg，95%CI：-4.76～-0.81，Z ＝2.76，P=0.006），見圖4。另外RDN組動(dòng)態(tài)血壓舒張壓亦較對(duì)照組下降（MD＝-1.85mmHg，95%CI：-3.42～-0.28，Z＝2.31，P=0.02），見圖5。但因?yàn)楹笳邇H有4個(gè)研究提供了相關(guān)數(shù)據(jù)，需進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量以明確其有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 納入研究的基線情況

圖2 頑固性高血壓患者RDN組和對(duì)照組術(shù)后6個(gè)月診室收縮壓下降比較

圖3 頑固性高血壓患者RDN組和對(duì)照組術(shù)后6個(gè)月診室舒張壓下降比較

2.2.3 安全性分析 7個(gè)研究報(bào)道了eGFR改變均值及SD值，其中實(shí)驗(yàn)組574例，對(duì)照組393例，無顯著異質(zhì)性（I2＝30%），用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，術(shù)后6個(gè)月，RDN組與對(duì)照組相比，eGFR下降值區(qū)別不大 （MD＝0.49ml·min-1·1.73m-2，95%CI：-1.04～2.01，Z＝0.62，P=0.53），見圖 6，eGFR 與術(shù)前相比均無明顯改變。

2.2.4 不良事件 7個(gè)研究中發(fā)生不良事件概率均較低，其中RDN組死亡2例，急性冠狀動(dòng)脈事件10例，腎動(dòng)脈并發(fā)癥5例，肌酐水平升高超過兩倍6例，高血壓危象16例。對(duì)照組死亡1例，急性冠脈事件6例，肌酐水平升高超過兩倍1例，高血壓危象14例。

圖4 頑固性高血壓患者RDN組和對(duì)照組術(shù)后6個(gè)月24h收縮壓下降比較

圖5 頑固性高血壓患者RDN組和對(duì)照組術(shù)后6個(gè)月24h舒張壓血壓下降比較

圖6 頑固性高血壓患者RDN組和對(duì)照組術(shù)后6個(gè)月eGFR下降比較

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 根據(jù)Jadad量表，7項(xiàng)研究均描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出，均為高質(zhì)量研究，論證強(qiáng)度較強(qiáng)。通過漏斗圖可見（圖7），本薈萃分析發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較小。

3 討論

本研究討論RDN對(duì)頑固性高血壓患者的降壓療效，主要著眼于診所收縮壓、舒張壓，以及24h動(dòng)態(tài)收縮壓、舒張壓的改變。共計(jì)納入了7項(xiàng)研究，均為RCT。納入的研究均對(duì)所有患者隨訪了至少6個(gè)月。通過Jadad量表對(duì)所有納入的研究打分，分值均高于4分，均為高質(zhì)量研究。研究結(jié)果真實(shí)可信。

研究結(jié)果顯示RDN組與對(duì)照組相比，術(shù)后6個(gè)月診室血壓收縮壓、舒張壓均值較低，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。24h動(dòng)態(tài)血壓收縮壓RDN組較對(duì)照組下降（MD ＝-2.78mmHg，95%CI：-4.76～-0.81，Z ＝2.76，P=0.006）。且24h動(dòng)態(tài)血壓舒張壓RDN組較對(duì)照組下降（MD＝-1.85mmHg，95%CI：-3.42～-0.28，Z＝2.31，P=0.02），但因?yàn)楹笳邇H有4個(gè)研究提供了相關(guān)數(shù)據(jù)，需進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量以明確其有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜合目前發(fā)表的7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，并沒有顯示RDN在降低頑固性高血壓診室血壓方面的優(yōu)勢(shì)。在降低動(dòng)態(tài)血壓方面，RDN組略優(yōu)于對(duì)照組。而2010年發(fā)表的Symplicity HTN-2研究結(jié)果顯示，RDN組術(shù)后6個(gè)月收縮壓顯著降低，對(duì)照組患者血壓無明顯下降。我們分析，缺少雙盲設(shè)計(jì)可能為該研究發(fā)生偏倚的一個(gè)主要原因。而2009年進(jìn)行的Symplicity HTN-1則是第一個(gè)有關(guān)經(jīng)RDN治療的研究，研究初期結(jié)果令人振奮，但結(jié)合后續(xù)研究及本薈萃研究，其取得的顯著成果可能是在沒有設(shè)對(duì)照組的情況下，行藥物降壓治療和配合密切隨訪導(dǎo)致的。

圖7 發(fā)表偏倚漏斗圖

我們的分析提示了研究中存在一個(gè)重要的安慰劑效應(yīng)。在對(duì)照組中使用侵入性手術(shù)（即股動(dòng)脈穿刺術(shù)和腎血管造影術(shù)）可能增加對(duì)藥物和飲食的依從性，從而加強(qiáng)這種安慰劑效應(yīng)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)對(duì)于設(shè)計(jì)抗高血壓藥物、裝置和策略的試驗(yàn)有重要的治療意義。已知超過50%的難治性高血壓患者不依從藥物治療。所有患者在納入試驗(yàn)后都繼續(xù)按目前的劑量服用抗高血壓藥物，并且在基線之前和6個(gè)月的隨訪之前的2周內(nèi)都記錄了藥物的使用情況。我們沒有發(fā)現(xiàn)兩組間藥物依從性有顯著性差異。如果安慰劑效應(yīng)隨著時(shí)間的推移而下降，從基線到確定主要終點(diǎn)的6個(gè)月時(shí)間可能太短，在今后的研究中患者跟蹤時(shí)間可進(jìn)一步延長。

RDN在目前的試驗(yàn)中似乎是安全的，沒有導(dǎo)致預(yù)料中的不良反應(yīng)。然而，我們沒有觀察到對(duì)血壓的顯著影響，今后需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)行進(jìn)一步評(píng)估。

本研究納入了包括985例患者的7項(xiàng)臨床試驗(yàn)，具有一定的異質(zhì)性，研究結(jié)果不一定完全可靠。在有新的研究發(fā)表時(shí)可能會(huì)改變此結(jié)果，如果本研究如能得到更多的臨床試驗(yàn)，結(jié)果將更可靠。

綜上所述，RDN對(duì)降低頑固性高血壓患者診室血壓療效不明確，但可降低患者術(shù)后24h動(dòng)態(tài)血壓。且RDN不良事件發(fā)生率較低，安全性好。

RDN作為頑固性高血壓治療方法已經(jīng)發(fā)展了半個(gè)多世紀(jì)[14]，曾經(jīng)出現(xiàn)過嚴(yán)重的并發(fā)癥[15-18]，而HTN-1研究和HTN-2研究給了人們很大的信心，但隨后的研究并沒有進(jìn)一步證實(shí)RDN的療效[7]。另外HTN-1研究和SYMPLICITY HTN-2研究將目標(biāo)人群限制在多種藥物治療無效的頑固性高血壓患者身上[19]。本薈萃分析證實(shí)RDN安全可靠，并存在降低血壓的作用。或許今后，在有證據(jù)顯示交感神經(jīng)過度激活的高血壓患者中，RDN會(huì)成為首選的治療方法。