【作 者】王軍，張宏，代蕾穎，王會如，盧民

北京市醫(yī)療器械檢驗所，北京市，101111

體外診斷（In Vitro Diagnosis，IVD）產(chǎn)品被稱為“醫(yī)生的眼睛”，在臨床診斷中往往能發(fā)揮70%的作用，其應用貫穿于輔助診斷、治療方案選擇、有效性評價、確診治愈等疾病治療全過程。近年來，隨著科學技術(shù)的快速發(fā)展，以及人們對生活質(zhì)量和醫(yī)療保健的日益重視，體外診斷領域呈快速發(fā)展趨勢，每年以接近20%的增長率持續(xù)高速發(fā)展，2016年中國體外診斷市場容量達到600億元[1-3]。體外診斷行業(yè)已成為醫(yī)療器械中最活躍并且發(fā)展最快的領域之一。

體外診斷產(chǎn)品質(zhì)量與人民健康息息相關，因此完善的體外診斷產(chǎn)品標準體系，無論是對促進行業(yè)規(guī)范，還是服務政府監(jiān)管，都具有非常重要的意義。本文對國際（ISO）、歐盟、美國和我國的體外診斷產(chǎn)品相關標準進行了分析比較，提出進一步完善我國體外診斷產(chǎn)品標準體系建設的建議，為加強體外診斷產(chǎn)品監(jiān)管提供參考。

1 國外體外診斷產(chǎn)品相關標準現(xiàn)狀

1.1 ISO體外診斷產(chǎn)品相關標準現(xiàn)狀

ISO/TC 212臨床實驗室檢測和體外診斷試驗系統(tǒng)（Clinical Laboratory Testing and In Vitro Diagnostic Test Systems）是國際標準化組織（ISO）下設的技術(shù)委員會，負責醫(yī)學實驗室和體外診斷試驗系統(tǒng)的標準化工作，包括質(zhì)量管理、檢驗前和檢驗后程序、分析性能、實驗室安全、參考系統(tǒng)和質(zhì)量保證[4]。ISO/TC 212成立于1994年，秘書處設在美國臨床實驗室標準化協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）。

ISO/TC 212下設5個工作組：參考系統(tǒng)工作組（Reference Systems）、體外診斷產(chǎn)品工作組（In Vitro Diagnostic Products）、微生物和分子診斷工作組（Microbiology and Molecular Diagnostics）、醫(yī)學實驗室質(zhì)量和能力工作組（Quality and Competence in the Medical Laboratory）和實驗室生物風險管理（Laboratory Biorisk Management）。

截止到2017年底，ISO/TC 212發(fā)布了26項國際標準，其中有些標準，如ISO 15189《醫(yī)學實驗室質(zhì)量和能力的要求》、ISO 17511《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性》、ISO 15193《體外診斷醫(yī)療器械 生物源性樣品中量的測量 參考測量程序內(nèi)容和說明的要求》、ISO 15194《體外診斷醫(yī)療器械 生物源性樣品中量的測量 對有證參考物質(zhì)及其支持性文件內(nèi)容的要求》、ISO 15195《檢驗醫(yī)學 參考測量實驗室的要求》、ISO 15197《體外診斷檢驗系統(tǒng) 對糖尿病管理中自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)的要求》，影響力非常大，在全球范圍內(nèi)被廣泛采用。這26項國際標準中參考系統(tǒng)標準為5項，醫(yī)學實驗室相關標準為8項，體外診斷產(chǎn)品標準為13項，體外診斷產(chǎn)品標準占標準總數(shù)的50%。13項體外診斷產(chǎn)品標準中，關于體外診斷產(chǎn)品標簽說明書規(guī)定的標準有6項，比例較大，產(chǎn)品性能評價方法標準有4項，只有3項標準是針對具體產(chǎn)品的質(zhì)量標準。

1.2 歐盟體外診斷產(chǎn)品相關標準現(xiàn)狀

歐盟標準由歐盟標準化機構(gòu)管理，各歐盟國家的國家標準由各國的國家標準化機構(gòu)自行管理，但受歐盟標準化方針政策和戰(zhàn)略所約束。歐洲標準化委員會（European Committee for Standardization，CEN）下設的CEN/TC 140體外診斷醫(yī)療器械技術(shù)委員會（In Vitro Diagnostic Medical Devices）負責體外診斷醫(yī)療器械標準化工作，秘書處設在德國標準化協(xié)會（DIN）[5]。

CEN/TC 140發(fā)布了37項標準，其中20項是認可ISO/TC 212發(fā)布的標準。37項標準中，醫(yī)學實驗室管理標準相關標準為12項，參考系統(tǒng)標準為5項，臨床標本貯存裝置相關標準為2項（CEN規(guī)定標本貯存裝置標準屬于CEN/TC 140的職責范圍），IVD產(chǎn)品相關標準為18項。18項IVD產(chǎn)品相關標準中，涉及到IVD性能評價方法、取樣方法、原材料、標簽說明書規(guī)定等。CEN/TC 140制定的標準是為了支持歐盟《體外診斷醫(yī)療器械指令》（98/97/EC）在歐盟范圍內(nèi)的統(tǒng)一執(zhí)行。歐盟2017年發(fā)布了新法規(guī)即《體外診斷醫(yī)療器械》（2017/746號），因此這些標準將在不久的將來進行修訂[6]。

1.3 美國體外診斷產(chǎn)品相關標準現(xiàn)狀

美國臨床實驗室標準化協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）成立于1968年，CLSI標準化領域涉及到當今檢驗醫(yī)學發(fā)展的方方面面，主要包括自動化和信息化、臨床化學和毒理學、性能評價方案、血液學、免疫和配體分析、微生物學、分子生物學、即時檢驗、質(zhì)量體系和實驗室操作9大領域。迄今為止，CLSI發(fā)布的標準在400項左右[7]。CLSI主要關注醫(yī)學實驗室標準化，其標準按內(nèi)容主要分為兩大類：一類是實驗室檢驗程序的標準化；另一類是實驗室所使用方法的標準化。CLSI的一些標準被美國FDA認可和使用。FDA下屬的器械和輻射健康中心（CDRH）負責醫(yī)療器械的監(jiān)管，依據(jù)《食品與藥品管理現(xiàn)代化法案》進行醫(yī)療器械協(xié)調(diào)標準的認可和使用。CDRH認為使用認可的協(xié)調(diào)標準，可為器械安全性和有效性的審查提供參考。目前，CDRH已認可CLSI制定的102項標準作為協(xié)調(diào)標準[8]。

2 我國體外診斷產(chǎn)品相關標準現(xiàn)狀

全國醫(yī)用臨床檢驗實驗室和體外診斷系統(tǒng)標準化技術(shù)委員會（SAC/TC 136）是我國負責體外診斷系統(tǒng)標準化工作的技術(shù)機構(gòu)，由國家標準化管理委員會（SAC）批準成立于1988年，對口ISO/TC 212，秘書處設在北京市醫(yī)療器械檢驗所。“十一五”以來，國家標準化管理委員會和國家食品藥品監(jiān)督管理總局對醫(yī)療器械標準工作非常重視，加強管理，協(xié)調(diào)各方面資源，保障標準經(jīng)費。近年來，我國體外診斷產(chǎn)品標準數(shù)量和質(zhì)量均得到大幅提升。截至2018年3月，SAC/TC 136歸口發(fā)布標準219項，其中國家標準16項，行業(yè)標準203項。這些標準在體外診斷試劑研發(fā)、生產(chǎn)和監(jiān)管方面發(fā)揮著重要作用。

我國體外診斷標準體系見圖1。縱向看，產(chǎn)品標準分為四個層級，從通用標準到領域通用標準，再到門類通用標準，最下面層級為產(chǎn)品標準和專用標準[9]。219項標準中通用標準為44項，占標準總量的20%，其余產(chǎn)品標準和專用標準為175項。通用標準是產(chǎn)品標準的基礎，是制訂產(chǎn)品標準的依據(jù)，包括原料標準、術(shù)語標準、命名標準、性能評估標準、過程管理標準等等。橫向看標準體系，依據(jù)體外診斷產(chǎn)品的關鍵技術(shù)問題和應用環(huán)節(jié)，體外診斷系統(tǒng)標準化工作分為三個重要領域：參考系統(tǒng)、體外診斷產(chǎn)品、臨床實驗室質(zhì)量和能力。參考系統(tǒng)是指體外診斷產(chǎn)品研發(fā)設計時要重點考慮量值溯源以及溯源所需的參考測量系統(tǒng)，這是保證臨床檢驗結(jié)果準確可比的前提；體外診斷產(chǎn)品是指要建立產(chǎn)品質(zhì)量控制和質(zhì)量評價的統(tǒng)一技術(shù)規(guī)范；臨床實驗室質(zhì)量和能力是指要對使用體外診斷產(chǎn)品的臨床醫(yī)學實驗室的質(zhì)量和能力提出要求，從而規(guī)范實驗室管理。SAC/TC 136的標準體系覆蓋體外診斷產(chǎn)品的上游（研發(fā)）、中游（產(chǎn)品）和下游（使用）全過程。219項標準中醫(yī)學實驗室相關標準7項，參考系統(tǒng)相關標準7項，體外診斷產(chǎn)品相關標準205項。體外診斷產(chǎn)品領域的標準比重很大，占了標準總量的94%，這是與我國體外診斷產(chǎn)品的特點和現(xiàn)階段監(jiān)管需求相吻合的。體外診斷產(chǎn)品品種繁多，2013年國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的體外診斷試劑分類子目錄中公布的體外診斷試劑達到766種，如果再區(qū)分方法學，數(shù)量會更大，并且隨著技術(shù)的發(fā)展，新靶標和新方法還在不斷涌現(xiàn)，因此標準化的需求非常大。

圖1 我國體外診斷系統(tǒng)標準體系Fig.1 IVD standardization system in China

按學科類別，體外診斷產(chǎn)品又可細分為血液體液、生化、免疫、微生物和分子診斷五大類。124項具體產(chǎn)品標準在各個細分領域中的分布見表1。表1數(shù)據(jù)顯示，免疫領域的標準比重最大，生化領域標準比重次之，血液體液和微生物比重相當。分子診斷作為新興技術(shù)，近年來快速發(fā)展，標準化工作也進展比較快[10]，目前分子診斷標準占到接近10%的比例。

表1 體外診斷產(chǎn)品標準按細分領域統(tǒng)計結(jié)果Tab.1 Statistics of IVD standards according to the subjects

3 國內(nèi)外標準比較分析

將我國體外診斷標準體系與國際、國外進行比較，在標準數(shù)量、類型與內(nèi)容上存在一定的差別。

3.1 從標準數(shù)量上看，我國標準數(shù)量多，超過國際標準數(shù)量

如前文所述，我國體外診斷標準數(shù)量遠遠超過ISO和歐盟。2005年以前，SAC/TC 136發(fā)布的標準不到20項。大多數(shù)標準是在“十一五”“十二五”期間制定的。自“十一五”以來，隨著體外診斷產(chǎn)業(yè)不斷發(fā)展壯大，國家對醫(yī)療器械標準逐步重視，國家食藥監(jiān)管部門針對體外診斷標準缺口大的現(xiàn)狀，提出了“十二五”制修訂100項體外診斷標準的目標。體外診斷標準化工作突飛猛進，標準體系基本建立，制修訂標準數(shù)量大幅增加，十年時間內(nèi)自主研發(fā)制定標準數(shù)量近兩百項，為服務行業(yè)監(jiān)管和促進產(chǎn)業(yè)發(fā)展做出了貢獻。

3.2 從標準類型上看，我國產(chǎn)品標準多

產(chǎn)品標準數(shù)量占了我國體外診斷標準總量的較大比重，這種現(xiàn)狀是與我國體外診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及我國現(xiàn)階段標準化水平相吻合的。體外診斷在我國屬于新興產(chǎn)業(yè)，起步于二十世紀九十年代，發(fā)展于二十一世紀，標準化工作也是近十年來才快速發(fā)展。在發(fā)展現(xiàn)階段，一方面需要大量的產(chǎn)品標準對產(chǎn)品質(zhì)量和市場進行規(guī)范；另一方面，方法標準、基礎標準的研究制定需要大量資料收集、調(diào)查研究、實驗驗證，需要技術(shù)的積累和沉淀，更離不開我國本土體外診斷產(chǎn)業(yè)水平的整體上升。

3.3 從標準內(nèi)容上看，我國產(chǎn)品標準大都會給出具體質(zhì)量指標，國際或其他國家標準較少規(guī)定性能指標

我國產(chǎn)品標準一般都會給出具體性能指標的規(guī)定，而國際或其他國家的標準很少去規(guī)定性能指標。以血糖自測產(chǎn)品為例，GB/T 19634—2005《體外診斷檢驗系統(tǒng) 自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)條件》列出了自測用血糖產(chǎn)品的質(zhì)量指標和安全要求，主要用于產(chǎn)品型式檢驗或驗收。國際上也有血糖自測產(chǎn)品的標準ISO 15197，ISO 15197包含了對產(chǎn)品的設計開發(fā)、產(chǎn)品安全性和可靠性、分析性能評價、用戶性能驗證、標簽說明書規(guī)定等要求，是一個針對研發(fā)、生產(chǎn)、使用各環(huán)節(jié)的全面、系統(tǒng)的標準。分析國內(nèi)國際標準差異原因，可能與各國產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平、監(jiān)管需求、標準理念等國情有關。在我國，體外診斷產(chǎn)業(yè)處于高速發(fā)展階段，市場上產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，從市場、政府監(jiān)管，再到用戶使用，各個環(huán)節(jié)都需要明確具體的質(zhì)量規(guī)范，從而對產(chǎn)品進行質(zhì)量判定。而在發(fā)達國家，市場秩序和監(jiān)管體系相對規(guī)范成熟，性能指標由生產(chǎn)廠家自己建立，并承擔相應責任，因而在標準層面很少去設立具體的質(zhì)量指標。

4 對我國體外診斷產(chǎn)品標準體系建設的建議

體外診斷標準是體外診斷產(chǎn)品研制、生產(chǎn)、使用和監(jiān)管所遵循的統(tǒng)一技術(shù)要求，也是體外診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平的重要標志。當前，標準化法改革進入到深化階段和戰(zhàn)略推進階段，醫(yī)療器械審評審批制度改革持續(xù)推進。開展質(zhì)量提升行動，加強全面質(zhì)量監(jiān)管，全面提升質(zhì)量水平，必須要做到標準先行。隨著體外診斷產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，體外診斷標準建設進入到發(fā)展關鍵時期。未來，將繼續(xù)以“服務于監(jiān)管、服務于產(chǎn)業(yè)發(fā)展”為目標，以需求為導向，持續(xù)開展體外診斷標準制修訂工作。

4.1 繼續(xù)加強體外診斷產(chǎn)品標準的制修訂

體外診斷試劑產(chǎn)品項目種類多，涉及技術(shù)領域復雜。在科學技術(shù)的飛速發(fā)展背景下，新的檢驗項目和檢驗技術(shù)平臺不斷涌現(xiàn)。盡管目前發(fā)布的體外診斷國行標已不少，但體外診斷領域的標準制定和完善工作，遠遠跟不上體外診斷產(chǎn)品更新的速度，對標準需求仍然持續(xù)增長，今后工作中要進一步加強體外診斷產(chǎn)品技術(shù)標準的制修訂工作。

4.2 完善體外診斷領域標準體系，加強標準協(xié)調(diào)性研究

經(jīng)過長期的實踐，體外診斷系統(tǒng)標準體系已經(jīng)建立，基本能滿足體外診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求，但是標準結(jié)構(gòu)仍需進一步優(yōu)化，產(chǎn)品標準居多，基礎標準、方法標準少。在下一步的標準制修訂工作中，更高效地發(fā)揮現(xiàn)有資源，將工作重心放在基礎標準、通用標準和方法標準的制定上，加強標準協(xié)調(diào)性、適用性研究，形成一套符合我國國情的體外診斷領域標準體系。

4.3 做好基礎研究和技術(shù)儲備，加強重點標準的制修訂

加強溯源和參考測量系統(tǒng)標準研究，關注質(zhì)譜、數(shù)字PCR、高通量測序、即時檢驗（POCT）等新興技術(shù)領域體外診斷標準體系的研究，加強突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急處置所需的標準，做好標準前瞻性研究和技術(shù)儲備。

4.4 加大標準宣貫力度，提高標準執(zhí)行能力

隨著已發(fā)布標準數(shù)量的日益增多，要充分利用各種現(xiàn)代化信息手段，加強標準的宣貫，增進生產(chǎn)企業(yè)、管理部門、檢驗檢測機構(gòu)和臨床使用單位等各方對標準的了解和可獲得性，督促企業(yè)適時跟蹤國行標制修訂動態(tài)。