李波，鄧存良

大約有四分之一的慢性乙型肝炎患者可能會發(fā)展成為肝硬化[1]。在疾病的早期，由于肝臟代償功能較強可無明顯癥狀。隨著病變進(jìn)展，患者會進(jìn)入失代償期肝硬化，從而出現(xiàn)較為嚴(yán)重的臨床癥狀和各種并發(fā)癥，預(yù)后極差。研究表明，未經(jīng)過治療的失代償期肝硬化患者5 a病死率高達(dá)84%[2]。目前，治療失代償期乙型肝炎肝硬化的主要方法是口服抗病毒藥物，以抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）復(fù)制。恩替卡韋是一種強效的口服核苷酸類似物，已在多項臨床研究中顯示對乙型肝炎肝硬化患者具有良好的抗病毒療效[3]。近年來，越來越多的研究表明腸道菌群紊亂與慢性肝臟疾病關(guān)系密切，菌群失調(diào)的嚴(yán)重程度與肝臟疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[4]。本研究應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 2015年3月～2017年8月我院收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者120例，男性86例，女性34例；平均年齡（51.2±6.2）歲。符合《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，排除以下患者：1）感染人類免疫缺陷病毒或其他肝炎病毒；2）合并酒精性、自身免疫性或膽汁淤積性肝?。?）伴有惡性腫瘤、嚴(yán)重心臟病、糖尿病，腎功能損害；4）孕婦或哺乳期婦女。該研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，全部入組患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將患者隨機(jī)分為對照組60例和觀察組60例，兩組在性別、年齡、病程和肝功能Child-Pugh分級等一般資料方面比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。給予對照組患者恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100019）0.5 mg口服，1次/d；觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S19980004）2 g口服，3次 /d。

1.3 指標(biāo)檢測 使用西門子ADVIA2400全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；采用Snibe MAGLUMI 4000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、三型前膠原N 端肽（PIIIP）和Ⅳ型膠原（C-IV，深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司）；使用羅氏 LightCycler 480熒光PCR分析儀檢測血清HBV DNA【羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司】；使用法國 Stago-evolution全自動血凝儀檢測凝血酶原時間（PT，法國Stago公司）。

1.4 統(tǒng)計分析 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用配對樣本的t檢驗，計數(shù)資料以%表示，組間比較采用x2檢驗。P<0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）變化比較

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）變化比較

與對照組比，①P<0.05

ALB（g/L）26.6±5.3 30.2±5.3 34.4±4.2 26.4±3.0 32.5±4.2①治療 24 w 57 32.2±3.2 16.2±1.3 9.54±1.25 37.8±2.3①

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)變化比較 治療前，兩組各項肝功能指標(biāo)水平比較無顯著性差異（P>0.05）；在治療12 w和24 w，觀察組血清ALB水平顯著高于對照組（P<0.05，表1）。

2.2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)變化比較 治療前，兩組各項血清肝纖維化指標(biāo)比較無顯著性差異（P>0.05）；在治療12 w和24 w，觀察組血清HA、PIIIP、LN和C-IV水平顯著低于對照組（P<0.05，表2）。

表2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)（±s）變化比較

表2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)（±s）變化比較

與對照組比，①P<0.05

例數(shù) HA（ng/ml） P III P（pg/ml） LN（ng/ml） C-IV（ng/ml）對照組 治療前 60 258.6±32.3 254.6±45.4 159.5±35.3 183.2±53.5治療 12 w 60 190.5±31.3 156.4±41.2 95.2±20.3 122.3±20.2治療 24 w 50 102.3±17.5 109.4±11.4 75.3±10.3 96.2±10.3觀察組 治療前 60 256.5±31.2 259.5±40.2 150.2±31.3 185.2±40.1治療12 w 60 100.3±20.2① 105.3±31.5① 80.2±19.3① 102.5±19.2①治療 24 w 57 90.5±16.3 95.3±14.6 65.2±15.1① 85.5±8.5①

2.3 兩組血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較 治療前，兩組血清HBV DNA水平比較無顯著性差異（P>0.05）。治療后，兩組血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率無顯著性差異（P>0.05，表3）。

表3 兩組血清HBV DNA水平（±s）和轉(zhuǎn)陰率（%）比較

表3 兩組血清HBV DNA水平（±s）和轉(zhuǎn)陰率（%）比較

例數(shù) HBV DNA水平（lg copies/ml） HBVDNA轉(zhuǎn)陰對照組 治療前 60 6.4±1.1 -治療后 12 w 60 3.2±1.2 48（80.0）治療后 24 w 50 1.7±0.3 54（90.0）觀察組 治療前 60 6.7±2.5 -治療后 12 w 60 3.0±1.5 50（83.3）治療后 24 w 57 1.0±0.1 60（100.0）

2.4 兩組并發(fā)癥和生存率比較 在治療12 w和24 w，觀察組發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）5例（8.3%）和2例（3.3%），顯著低于對照組的10例（16.7%）和8例（13.3%，P<0.05）；在治療24 w末，觀察組死亡3例（5%），而對照組死亡10例（16.7%，P<0.05）。

3 討論

乙型肝炎肝硬化是HBV感染導(dǎo)致的嚴(yán)重疾病，可以分為代償期和失代償期。當(dāng)肝硬化發(fā)展到失代償期時，主要表現(xiàn)為肝功能受損和門靜脈高壓癥，可出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病、感染以及頑固性腹水等并發(fā)癥[7]，嚴(yán)重時患者會發(fā)生進(jìn)行性肝功能衰竭而導(dǎo)致死亡[8]。乙型肝炎肝硬化的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前普遍認(rèn)為HBV不斷復(fù)制導(dǎo)致活動性肝炎反復(fù)發(fā)作是疾病發(fā)生的最主要原因。因此，在臨床上給予患者抗病毒藥物已經(jīng)成為治療的主要方法[9]。恩替卡韋是一種選擇性抑制HBV復(fù)制的脫氧鳥嘌呤核苷類似物，具有極強的抑制HBV復(fù)制、降低血清HBV DNA水平的作用[10]，且未見明顯的不良反應(yīng)和線粒體毒性，是一種安全性較高的治療乙型肝炎的有效藥物，在臨床上應(yīng)用較廣泛[11]。近年來，隨著研究的深入，有關(guān)腸道微生物菌群在病毒性肝炎發(fā)生發(fā)展中所發(fā)揮的作用逐漸引起了學(xué)者們的重視[12，13]。有報道指出CHB和慢性丙型肝炎患者血液脂多糖（LPS）、腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（I-FABP）、炎性因子可溶性 CD14（sCD14）和白細(xì)胞介素16（IL-16）水平均增高[14]。有理論認(rèn)為腸道與肝臟的相關(guān)性不僅表現(xiàn)在解剖結(jié)構(gòu)的緊密相連，而且兩者在生理功能方面構(gòu)成了“腸肝軸”。腸道共生菌群的改變，例如菌群豐度或菌群組成的改變，都會影響腸道中的免疫微環(huán)境[15，16]，進(jìn)而引發(fā)劇烈的免疫反應(yīng)，影響乙型肝炎的發(fā)生和發(fā)展。有學(xué)者也將這種腸道與肝臟系統(tǒng)功能上相互關(guān)聯(lián)的影響稱為“肝腸對話”[17]。

基于腸道微生物菌群對病毒性肝炎的影響，可利用益生菌改善腸道微環(huán)境輔助治療慢性乙型肝炎患者。何偉鋒等人[18]評價了恩替卡韋聯(lián)合益生菌治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的療效，發(fā)現(xiàn)同時給予恩替卡韋和益生菌的觀察組患者在1年的治療后，肝功能生化指標(biāo)、血清內(nèi)毒素水平和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎發(fā)生率均明顯優(yōu)于或低于僅接受恩替卡韋治療的對照組，提示兩者聯(lián)合用藥在治療失代償期乙型肝炎肝硬化方面具有較好的療效。王寶根[19]等人觀察了利用雙腸溶歧三聯(lián)活菌膠囊治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的效果，發(fā)現(xiàn)肝臟功能和腹水等觀察指標(biāo)在治療前后比較均有明顯的改善，與對照組比，加用了益生菌的觀察組治療后血清ALT、AST和TBIL水平顯著降低。在本研究中，我們探討了雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的臨床療效。所得到的結(jié)果顯示在給藥后12周和24周觀察組患者的臨床療效均顯著優(yōu)于同一時點的對照組，各項指標(biāo)的比較結(jié)果也顯示兩組患者的肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)和血清HBV DNA水平較治療前均顯著改善，而且觀察組患者的上述指標(biāo)的改善程度均顯著優(yōu)于對照組；在治療后24周，觀察組患者自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎發(fā)生率、并發(fā)癥和遠(yuǎn)期病死率均顯著低于同一時間點的對照組。本研究所得到的研究結(jié)果與之前學(xué)者報道一致，提示益生菌類藥物聯(lián)合抗病毒藥物能夠有效地治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者。

除此之外，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群不僅可以影響肝臟疾病的發(fā)生，甚至有人認(rèn)為腸道菌群是人體的“第二大腦”，腸道菌群可以與大腦之間通過形成“腦-腸軸”改變腦功能，影響神經(jīng)性疾病的發(fā)生與發(fā)展[20]。這種相關(guān)性依賴于腸道菌群與大腦之間互通的復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)，這一觀點也為治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)肝性腦病等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥提供了新的治療思路。目前，在臨床上已經(jīng)有文獻(xiàn)開始探討應(yīng)用益生菌聯(lián)合常規(guī)治療方法治療肝性腦病患者，得到的結(jié)果也提示了益生菌的有效治療作用[21-25]。