蘇瓊山

神經(jīng)元的奧秘

在電影《黑衣人》中，威爾·斯密斯處理完外星人出沒的現(xiàn)場后會掏出一個電子筆形狀的閃光器，讓人圍觀，然后強(qiáng)光一閃，圍觀者的短時記憶就會被刪除，不再記得遭遇外星人的經(jīng)歷。

奇異的閃光器只是科幻電影中的一種道具，那么在現(xiàn)實(shí)中，真的存在用光來控制大腦的技術(shù)么？

生物學(xué)的研究認(rèn)為，人類的大腦就像由許許多多個電子元件構(gòu)成的復(fù)雜電路，每一個神經(jīng)細(xì)胞都像是一個電子元件，所以又被稱為“神經(jīng)元”。

神經(jīng)元相互聯(lián)系，構(gòu)成了極其復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。神經(jīng)元不僅可以依靠微電極的電流來直接激活，也可以通過間接的方法加以控制。比如，神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜上有許多種蛋白質(zhì)，有的蛋白質(zhì)可以控制鈉、鉀等陽離子在細(xì)胞內(nèi)外的濃度，被稱為“離子通道”?！半x子通道”通過控制陽離子跨過細(xì)胞膜的流量，能夠控制神經(jīng)元電荷的積累，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞的“興奮”或“抑制”。

科學(xué)家設(shè)想：如果用光可以“打開”或者“關(guān)閉”“離子通道”，讓細(xì)胞外的陽離子流入或流出，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞的“興奮”或“抑制”，那么，小小的光子就可以“四兩撥千斤”，控制大腦中的神經(jīng)細(xì)胞。

但如何讓神經(jīng)細(xì)胞中的“離子通道”具備光敏感性呢？生物學(xué)家想到了利用遺傳工程來做到這一點(diǎn)。

光遺傳學(xué)技術(shù)的誕生

我們知道，每個細(xì)胞都帶著一份遺傳信息DNA，如果生物學(xué)家能修改DNA，把光敏蛋白（即對光照敏感的蛋白質(zhì)，光照可以使之變形）的基因加進(jìn)去，那么細(xì)胞就會自動制造出光敏蛋白，這樣，用光就可以直接控制細(xì)胞的活動。

在遺傳學(xué)中，修改DNA的方法有很多，最傳統(tǒng)的辦法就是利用病毒。在生命進(jìn)化過程中，病毒早已發(fā)明出DNA“修改術(shù)”，可把宿主細(xì)胞的DNA切斷，插進(jìn)一段代碼，這樣宿主細(xì)胞就可以為自己服務(wù)了。當(dāng)然，生物學(xué)家會事先拆解病毒，把有害的“代碼”去掉，添上制造光敏蛋白的“代碼”，當(dāng)病毒感染神經(jīng)細(xì)胞后，就會自動制造光敏蛋白了。

所以，通過遺傳工程，將光敏蛋白植入神經(jīng)細(xì)胞，使其作為后者的“離子通道”，然后用光照來激活或者抑制神經(jīng)細(xì)胞，這就是光遺傳學(xué)的原理了。

2005年，美國斯坦福大學(xué)的生物學(xué)家首次在實(shí)驗(yàn)室中實(shí)現(xiàn)了這種原理。他們使用病毒作為載體，將一種天然的海藻蛋白質(zhì)“ChR2”傳染到老鼠的神經(jīng)細(xì)胞中，“ChR2”是可以響應(yīng)藍(lán)光的“離子通道”。

我們知道，大腦的不同腦區(qū)負(fù)責(zé)不同的功能，所以生物學(xué)家將傳導(dǎo)藍(lán)光的光纖插入到小鼠的不同腦區(qū)，就會開啟大腦不同的功能。比如，老鼠在做美夢的時候，打開特定腦區(qū)的藍(lán)光，老鼠們會陷入狂暴，開始瘋狂地打斗，而燈光一關(guān)閉，它們就馬上恢復(fù)了正常。在實(shí)驗(yàn)中，“ChR2”的激活非常迅速，足以在毫秒時間內(nèi)控制神經(jīng)細(xì)胞的“開”和“關(guān)”。

當(dāng)然，生物學(xué)家發(fā)明光遺傳學(xué)技術(shù)不只是為了讓老鼠們打斗，他們通過這種方法，研究了負(fù)責(zé)小鼠打斗行為的腦區(qū)，為我們理解大腦的運(yùn)作機(jī)理提供了有力證據(jù)。

改善視力和聽力

光遺傳學(xué)在醫(yī)學(xué)上最直接的應(yīng)用就是治療由于視網(wǎng)膜病變引起的視覺退化。美國麻省理工學(xué)院的生物學(xué)家就成功地將光敏蛋白傳染到老鼠體內(nèi)本來不感光的雙極細(xì)胞中，這樣，當(dāng)老鼠視網(wǎng)膜中能夠感光的光感受器細(xì)胞退化后，大腦仍然可以利用雙極細(xì)胞來看到外面的世界。而世界上首例光遺傳學(xué)臨床應(yīng)用也是治療由于視網(wǎng)膜色素變性（一種遺傳性視網(wǎng)膜感光細(xì)胞退化疾?。┮鸬囊暳ο陆?。2016年初，美國一名因視網(wǎng)膜色素變性而失明的婦女前往達(dá)拉斯的一家醫(yī)院，醫(yī)生將含有光敏感“離子通道”基因的病毒注射到眼內(nèi)，從而誘導(dǎo)她的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（視網(wǎng)膜的最內(nèi)層細(xì)胞）產(chǎn)生光敏蛋白，進(jìn)而重新感受到外界的光線。

受此啟發(fā)，美國艾爾建醫(yī)療公司（美國500強(qiáng)企業(yè)）也開展了臨床實(shí)驗(yàn)，研發(fā)效率更高的病毒來傳遞光敏蛋白基因。另外，法國眼科疾病基因療法公司也計劃在2018年開始光遺傳學(xué)治療視網(wǎng)膜色素變性的臨床試驗(yàn)，因?yàn)檫^度的藍(lán)光會損傷視網(wǎng)膜，他們計劃使用改良的光敏通道蛋白來響應(yīng)紅光而不是藍(lán)光。

除了視覺外，還有許多其他疾病可以通過光遺傳學(xué)技術(shù)來治療。比如，全球有5%的人患有聽力障礙，目前，最有效的醫(yī)治耳聾問題的方法就是人工耳蝸植入，其原理是通過人工耳蝸這種電子裝置將聲音轉(zhuǎn)換為一定編碼形式的電信號，然后通過植入體內(nèi)的電極來刺激螺旋器，從而恢復(fù)部分聽力。然而，目前臨床上應(yīng)用的人工耳蝸對聲音的分辨率不高，在復(fù)雜噪聲的環(huán)境中的聽力會受到影響，最典型的例子就是無法欣賞音樂。

為了改善治療效果，德國哥廷根大學(xué)的生物學(xué)家正嘗試使用光遺傳學(xué)技術(shù)來代替人工耳蝸，他們正在研究一種將光敏“離子通道”放入耳蝸細(xì)胞的方法，先將聲音信號轉(zhuǎn)化為光，再將光導(dǎo)入耳蝸，使得耳蝸重新獲得對聲音的感知。

癌癥患者的福音

又比如，硅谷的一家初創(chuàng)公司則計劃將光遺傳學(xué)應(yīng)用于疼痛治療上。由于疼痛神經(jīng)末梢位于皮膚表面以下，則治療時可利用病毒載體，將藍(lán)色光敏的氯離子通道基因并入到患者慢性疼痛的皮膚中。然后患者可以使用靈活的LED貼片來刺激皮膚，使氯化物流入該區(qū)域的細(xì)胞并降低其疼感。顯然，相比于永遠(yuǎn)關(guān)閉傳輸疼痛的神經(jīng)，光遺傳學(xué)的優(yōu)勢在于保持患者的觸覺。這種方法在老鼠實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)獲得成功。

另外，光遺傳學(xué)還可用于癌癥的治療。眾所周知，腫瘤周圍有免疫抑制的微環(huán)境，會導(dǎo)致免疫治療效果不佳，背后的機(jī)制與細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的降低有關(guān)。如何控制細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度？美國羅徹斯特大學(xué)的生物學(xué)家就想到了光遺傳學(xué)的方法，即用光來作為引導(dǎo)鈣離子的媒介，在特定地方給予光刺激，使鈣離子從細(xì)胞外流入細(xì)胞內(nèi)，從而激活免疫系統(tǒng)。

于是，他們把這一設(shè)想付諸實(shí)踐，在患有黑色素瘤的老鼠上驗(yàn)證。老鼠的耳朵上長有黑色素瘤，他們在小鼠的長瘤處綁可以放出藍(lán)光的二極管，在小鼠體內(nèi)輸入基因改造過的、可以釋放“離子通道”的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞。結(jié)果顯示，老鼠的腫瘤明顯縮小。

盡管光遺傳學(xué)進(jìn)展十分迅速，但仍處于發(fā)展階段。在這十年中，光遺傳學(xué)已經(jīng)能夠讓神經(jīng)回路更易操縱，幫助生物學(xué)家明確某些神經(jīng)細(xì)胞對某神經(jīng)回路的意義，或者有了某些臨床應(yīng)用。在今后，光遺傳學(xué)還會繼續(xù)發(fā)展，也許有一天，人們身上會裝上光纖和LED，那時，控制神經(jīng)細(xì)胞就像開關(guān)電腦那樣簡單。