朱江 蔣曉松 吳潤生

【摘要】目的 探討胃腸間質(zhì)瘤合并其他消化道惡性腫瘤16例患者的臨床病況特點(diǎn)。方法 回顧性分析2012年至2017年在廣東省中醫(yī)院接受手術(shù)治療，術(shù)后病理明確胃腸間質(zhì)瘤合并其他消化道惡性腫瘤的16例患者，分析其一般情況，病理特征及診療預(yù)后。結(jié)果 16患者中，胃間質(zhì)瘤術(shù)前診斷4例，術(shù)后病理診斷12例，16例患者胃間質(zhì)瘤術(shù)后病理危險度均為極低或低，隨訪期間間質(zhì)瘤未見復(fù)發(fā)，消化道惡性腫瘤復(fù)發(fā)率50%，患者3年內(nèi)生存率為53.3%，2年內(nèi)生存率為60%，1年內(nèi)生存率為100%。結(jié)論 對于這類胃腸道多源性腫瘤患者的手術(shù)切除、后期治療、隨訪觀察應(yīng)主要依據(jù)惡性腫瘤來進(jìn)行。但對于惡性間質(zhì)瘤合并其他消化道惡性腫瘤患者，建議行MDT討論治療。

【關(guān)鍵字】胃腸間質(zhì)瘤；消化道惡性腫瘤；臨床分析

【中圖分類號】R735 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】ISSN.2095.6681.2018.05.14..02

GIST是消化道最常見的間葉源性腫瘤，可以發(fā)生在胃、小腸、食管、結(jié)直腸以及腸系膜、肝等部位[1]免疫學(xué)以DOG1、CDll7、CD34陽性為主，c-kit或PDGFRA基因功能獲得性突變是重要的分子特征[2-3]。相關(guān)報道稱[4-5]。提出手術(shù)切除、預(yù)后主要取決于消化道惡性腫瘤等觀點(diǎn)。通過收集2012年至2017年間廣東省中醫(yī)院收治的16例GIST合并消化道惡性腫瘤患者臨床資料，分析此類少見病的臨床特點(diǎn)。探討消化道惡性腫瘤與伴發(fā)的GIST之間可能存在的關(guān)系，以提高臨床診療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年至2017年間在廣東省中醫(yī)院接受手術(shù)治療219例GIST患者，術(shù)后病理明確GIST合并其他消化道惡性腫瘤的16例患者。對這16例患者的臨床資料、病理特征、隨訪信息進(jìn)行回顧性分析。

1.2 觀察指標(biāo)

收集包括患者年齡、性別、主要臨床表現(xiàn)、手術(shù)方式等在內(nèi)的一般臨床資料。惡性腫瘤和GIST病理等相關(guān)資料。

1.3 術(shù)后隨訪

術(shù)后采用住院部、門診復(fù)診及電話等方式進(jìn)行隨訪。

2 結(jié) 果

2.1 病歷資料

GIST合并其他消化道惡性腫瘤患者。男10例，女6例，平均年齡46～80歲（中位年齡65歲），其中胃癌5例，臨床表現(xiàn)為吞咽困難、腹脹嘔吐，或臨床無癥狀；食管癌4例，臨床表現(xiàn)為吞咽困難，其中1例食管癌為胃間質(zhì)瘤術(shù)后查ESD發(fā)現(xiàn)，臨床無癥狀；結(jié)直腸癌4例，臨床表現(xiàn)為腹脹腹痛，黑便或臨床無癥狀；殘胃癌1例，臨床表現(xiàn)為腹痛；胃食管癌1例，臨床表現(xiàn)為嘔血黑便；肝癌1例臨，臨床表現(xiàn)為腹痛消瘦。胃間質(zhì)瘤患者術(shù)前診斷5例，胃鏡2例，超聲內(nèi)鏡1例，PET-CT2例，術(shù)后病理診斷胃間質(zhì)瘤患者11例。

2.2 手術(shù)方式

對于術(shù)前同時發(fā)現(xiàn)間質(zhì)瘤和惡性腫瘤患者則行相關(guān)惡性腫瘤根治術(shù)+間質(zhì)瘤根治術(shù)，術(shù)前僅發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤則行惡性腫瘤根治術(shù)。

2.3 術(shù)后資料

2.3.1 病理特征

消化道惡性腫瘤中胃為31%、食管25%、結(jié)直腸25%、可見殘胃、胃食管癌、肝癌各6%。直徑為0.3～11 cm（平均直徑為5.1 cm），腫瘤分期見表1。胃間質(zhì)瘤分布情況為：賁門6%、胃底6%、小彎19%、大彎12%、胃體25%、幽門12%、殘胃12%。間質(zhì)瘤大小直徑為0.3～3.5 cm（平均直徑為1.2 cm），間質(zhì)瘤1例多發(fā)（3枚），余為單發(fā)。GIST術(shù)后病理根據(jù)NIH分級，極低組13例，低危組3例，免疫組化結(jié)果示，核分裂數(shù)均小于5，CDll7陽性率為94%，CD34陽性率為100%，8例患者檢測DOGl其陽性率為100%，無患者接受基因突變檢。

2.3.2 術(shù)后治療

16例間質(zhì)瘤患者均為極低危組或低危組，術(shù)后無患者行靶向治療?；颊咧?，9例行術(shù)后化療，胃腸道惡性腫瘤5例，2例行SOX化療方案，總計療程為分別為1、2療程，2例行XELOX化療方案，總療程分別為8、4療程，1例行6療程XELOX+2療程單藥希羅達(dá)化療。食管癌患者，3例患者行術(shù)后2療程化療，化療方案為TAX+NDP、CF+5-FU+CBP，肝癌患者術(shù)后行2療程肝動脈影+化療栓塞術(shù)。

3 隨訪資料

所有病例均通過電話或者來院復(fù)查隨訪至2017年5月，失訪1人，隨訪率93.75%，隨訪時間3～42月，中位數(shù)隨訪時間27月，隨訪期間胃間質(zhì)瘤均未見復(fù)發(fā)；其中8例生存患者未出現(xiàn)惡性腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征，5例患者惡性腫瘤復(fù)發(fā)并死亡，，2例患者惡性腫瘤復(fù)發(fā)，目前帶瘤生存，合并肝癌患者在隨訪20月內(nèi)，出現(xiàn)肝右葉轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，行肝右葉癌切除術(shù)后，目前無瘤生存狀態(tài)?；颊叩?年內(nèi)生存率為53.3%，2年內(nèi)生存率為60%，1年內(nèi)生存率為100%。

4 討 論

胃腸間質(zhì)瘤是最常見的消化道間葉源性腫瘤，占胃腸道腫瘤的0.1%～3.0%。占間葉來源腫瘤的80%，發(fā)生于胃部占60%～70%，小腸占20%～30%.大腸<5%，胃腸道其他部位<5%[6]。本組研究中均為胃間質(zhì)瘤，無小腸、大腸等部位的間質(zhì)瘤檢出，可能與樣本量少相關(guān)。胃腸間質(zhì)瘤合并其他惡性腫瘤少見，根據(jù)Agaimy[7]等181分析相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)4777例GIST患者中444例伴發(fā)其他惡性腫瘤。有文獻(xiàn)稱[8]GIST可并發(fā)胃癌、胃淋巴瘤、食管癌、大腸癌、胰腺癌和肝癌等，也有文獻(xiàn)稱[9]胃腸道間質(zhì)瘤患者并發(fā)惡性腫瘤中，其中以胃腸道惡性腫瘤為主。而根據(jù)本組研究16例患者，GIST并發(fā)胃腸、食管惡性腫瘤為主。GIST患者臨床表現(xiàn)多無明顯特異性[10]通常與腫瘤的部位、大小、生長方式有關(guān)[11]。在合并胃腸道惡性腫瘤的GIST中，小于2 cm的小GIST更為常見[12]。本組研究中間質(zhì)瘤大小直徑為0.3～3.5 cm（平均直徑為1.2 cm），以小型和微小型間質(zhì)瘤為主，臨床常無癥狀，或首發(fā)癥狀以惡性腫瘤為主，由此我們推測胃間質(zhì)瘤合并胃腸道惡性腫瘤的患者，間質(zhì)瘤常無特殊臨床表現(xiàn)。根據(jù)NIH分級：本組研究中GIST術(shù)后病理分級均為極低危組或低危組，可能與惡性腫瘤切除術(shù)后病理偶然發(fā)現(xiàn)，本身體積較小，或者在惡性腫瘤術(shù)后復(fù)查發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時間較早相關(guān)。Liszka[13]認(rèn)為合并胃癌的胃間質(zhì)瘤侵襲性降低，生物活性受到抑制，這一觀點(diǎn)缺乏證據(jù)。由此我們可以推測目前胃腸道間質(zhì)瘤可能高于現(xiàn)有報到的發(fā)生率，還有微小型胃腸道間質(zhì)瘤并未發(fā)現(xiàn)，但以實際存在。

胃腸道間質(zhì)瘤和其他消化道惡性腫瘤是否存在關(guān)聯(lián)關(guān)系，相關(guān)報道[14]同時發(fā)生GIST和胃腸道的癌病因仍不清楚，雖然GIST同時伴發(fā)其他原發(fā)腫瘤有確切的癥狀，例如Carney三聯(lián)征，1型神經(jīng)纖維瘤病，但是這些并未提示胃腸間質(zhì)瘤與消化道癌存在任何聯(lián)系。目前關(guān)于兩種非相同起源的腫瘤是否存在聯(lián)系，有以下幾種假設(shè)猜想。（1）基因突變；Maiorana[15]等認(rèn)為基因突變可能導(dǎo)致鄰近的兩種組織產(chǎn)生交互作用，間皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞生長調(diào)控紊亂從而導(dǎo)致在同一器官上兩種組織類型不同的腫瘤的發(fā)生。Lee FY[16]等認(rèn)為基因突變可能在兩種不同腫瘤的發(fā)病機(jī)制中起重要作用；但是，缺乏證據(jù)支持。Bellone[17]認(rèn)為包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的一些惡性腫瘤中酪氨酸激酶活性的改變與晚期疾病有關(guān)。對KIT受體的調(diào)節(jié)增強(qiáng)了癌細(xì)胞遷移的能力，從而啟動了轉(zhuǎn)移級聯(lián)。雖然KIT的激活突變是胃腸道間質(zhì)瘤的早期事件，但尚不清楚它們是否能作為大腸癌的起始致癌事件[18]。（2）共同或同步致癌物質(zhì)；曹雪源[19]等人認(rèn)為可能與共同的致癌因索長期作用胃粘膜，導(dǎo)致干細(xì)胞突變有關(guān)。Andea[20]也認(rèn)為一些未知的致癌物同時誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞發(fā)生增殖改變。腫瘤的發(fā)生發(fā)展往往是一個多步驟、多階段的復(fù)雜過程，不同突變基因亞型、生物學(xué)分子酶類和蛋白質(zhì)等均參了其調(diào)節(jié)過程[21]。有沒有共同基因突變，或相同物質(zhì)共同參與此類腫瘤目前還不明確。（3）一些學(xué)者認(rèn)為兩種不同性質(zhì)的腫瘤共同存在只是巧合。就我們研究所提供的資料，還不能表明胃腸道間質(zhì)瘤與消化惡性腫瘤之間的關(guān)系，還需進(jìn)一步探索。

手術(shù)是治療胃間質(zhì)瘤合并消化道惡性腫瘤的有效方式。腫瘤的最終治療目標(biāo)是獲得根治性切除，在此基礎(chǔ)上應(yīng)兼顧獲得陰性切緣、避免腫瘤術(shù)中破裂以及最大程度地保留臟器功能。對于胃間質(zhì)瘤合并胃癌的同一臟器多源性腫瘤，手術(shù)方式應(yīng)在胃癌根治切除的基礎(chǔ)上完整切除間質(zhì)瘤，必要時加行局部胃壁切除，保證間質(zhì)瘤足夠的切緣距離。若兩病灶位置很近，不管位間質(zhì)瘤大小及侵襲程度，通?？尚姓麎K切除；若兩病灶位置很遠(yuǎn)，術(shù)中對可疑胃間質(zhì)瘤病灶行術(shù)中冰凍快速病理，明確其組織性質(zhì)及細(xì)胞形態(tài)，再予以完整切除，胃癌病灶行胃癌根治術(shù)，遠(yuǎn)端胃癌有可能避免全胃切除，由于GIST淋巴轉(zhuǎn)移極少.手術(shù)根據(jù)胃癌行相關(guān)淋巴結(jié)清除即可，不需擴(kuò)大淋巴結(jié)清除范圍。對于胃間質(zhì)瘤合并其余臟器惡性腫瘤患者，不適宜擴(kuò)大切除或切除后對器官功能產(chǎn)生明顯影響者，可分別行惡性腫瘤根治術(shù)并且根據(jù)GIST大小及位置行相應(yīng)的GIST根治術(shù)。一般認(rèn)為手術(shù)中切除范圍距腫瘤邊緣2.0 cm即可[22]，不主張擴(kuò)大切除及淋巴結(jié)清掃，因為大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為GIST的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見。術(shù)中操作應(yīng)嚴(yán)格遵循腫瘤切除術(shù)的“無瘤術(shù)”原則，術(shù)中確保腫瘤的完整的切除及避免腫瘤破裂較腫瘤廣泛切除更有意義[23]。本組研究中間質(zhì)瘤均為低?；驑O低危，針對小GIST是否需要甲磺酸伊馬替尼的輔助治療應(yīng)綜合考慮是否合并不良預(yù)后因素，其預(yù)后往往與合并的原發(fā)性消化道癌相關(guān)，所以本組研究均未使用格列衛(wèi)等藥物。腫瘤的最終治療目標(biāo)是獲得根治性切除，但對于術(shù)前診斷惡性間質(zhì)瘤，因其較大或位置因素帶來術(shù)中風(fēng)險較大，或需要多臟器聯(lián)合切除的毀損性手術(shù)而無法行術(shù)治療，同時存在消化道惡性腫瘤患者，此時以伊馬替尼等治療惡性間質(zhì)瘤，等待間質(zhì)瘤手術(shù)，還是以優(yōu)先治療消化道惡性腫瘤，目前尚無共識。對于術(shù)后病理明確診斷為惡性胃間質(zhì)瘤合并消化道惡性腫瘤患者，在行胃腸道惡性腫瘤放化療基礎(chǔ)上，是否同時使用新型分子靶向抑制治療惡性間質(zhì)瘤，兩則藥物之間是否有相互影響，目前尚無相關(guān)報道，需進(jìn)一步探索。

通過我們術(shù)后隨訪的3～42個月中，本組研究間質(zhì)瘤患者未見復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者主要是惡性腫瘤，死亡患者主要是因為晚期惡性腫瘤復(fù)發(fā)，消化道惡性腫瘤對預(yù)后的不良影響明顯大于GIST，與國內(nèi)其他報道相一致[4]，此類多源性腫瘤其否存在相同發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，還需進(jìn)一步研究。在強(qiáng)調(diào)個體化治療的方針下，對于這類胃腸道多源性腫瘤患者的手術(shù)切除、后期治療、隨訪觀察應(yīng)主要依據(jù)惡性腫瘤來進(jìn)行。NCCN GIST指南建議對于GIST患者可采取多學(xué)科專家組（MDT）診療模式[24]。對于惡性間質(zhì)瘤合并其他消化道惡性腫瘤患者，我們建議行MDT討論后治療。

參考文獻(xiàn)

[1] 孫希印，吳起嵩，耿振宏，李青王，琳 琳，李新功.與癌并發(fā)的胃腸道間質(zhì)瘤臨床病理觀察中華病理學(xué)雜志，0529-5807，2013，JI，005

[2] MiettinenM，Wang ZF，，Lasota J.DOGl antibodyinthedifferentialdiagnosis of gastrointestinal stromal tumors：a studyof 1840 cases[J].Am JSurg Pathol，2009，33：1401-1408.

[3] 姜興蓮，楊 紅，李 科，董丹丹，胥穎李，芳 華.DOG.1在胃腸道間質(zhì)瘤中的表達(dá)及其臨床意義中華病理學(xué)雜志[J].0529-5807，2011，05，007

[4] 孫希印，吳起嵩，耿振宏，李 青，王琳琳，李新功.與癌并發(fā)的胃腸道間質(zhì)瘤臨床病理觀察中華病理學(xué)雜志，0529-5807[J].2013，JI，005.

[5] 莊 淳，汪 明，邱偉箐，徐 佳，沈志勇，曹 暉.合并其他消化道惡性腫瘤的胃腸問質(zhì)瘤臨床病理特征及其診治1671-0274[J].2013，03.009.

[6] Corless CL Fletcher JA.Heinfieh MC.Biology of gastrointestinal stromal tumors[J1.Clin Oneol，2004：22（18）：3813-3825.

[7] AgaimyA，Wunsch PH.Sobin LH，et a1.Occurrence of other malig- naneies in patients with gastrointestinal stromal tumors[J].Semin Diagn Path01，2006，23（2）：J20-129.

[8] Hechtman JF，Dematteo R， Nafa K，et al.Additional primarymalignancies in patients with gastrointestinal stromal tumor （gist）：A clinicopathologic study of 260 patients with molecular analysis andreview of the literature[J].Ann Surg Oncol，2015，22（8）： 1-7.

[9] Gastrointestinal stromal tumors of the stomach： a clinicopathologic，immunohistochemical， and molecular genetic study of 1765 caseswith long-term follow-up[J].Am J Surg Pathol， 2005， 29（1）：52-68.

[10] 朱建偉，王 雷，郭杰芳，金震東，李兆申.《中華消化內(nèi)鏡雜志》2014年6期.

[11] 葉穎江，王志強(qiáng)，王 彬，等.胃腸間質(zhì)瘤診斷和治療進(jìn)展[J].中華胃腸外科雜志，2007，10（1）：91-94.

[12] 林 鶯，任彩虹，陳祥娜，等.直徑小于2 cm的胃腸道間質(zhì)瘤是腫瘤還是瘤樣病變[J].中國腫瘤臨床，2012，39：1349，1353.

[13] Liszka L，Zielinska-Pajak E，Pajak J，Golka D， Huszno J. Coexistence of gastrointestinal stromal tumors with other neoplasms.J Gastroenterol.2007；42：641–649

[14] 張子龍，曾 放，龐典付，張克難.胃腸道間質(zhì)瘤合并消化道癌17例臨床診治分析國際外科學(xué)雜志.

[15] Maiorana A，F(xiàn)ante R，Maria Cesinamro A，et al. Synchronous occurrence of epitllelial and stromal tumofs in the stom-ach：A feport of 6 cases[J[.Arch Palhol Lab Med，2000，124（5）：682-686.

[16] Lee FY， Jan YJ，Wang J， Yu CC，Wu CC. Synchronous gastric gastrointestinal stromal tumor and signet-ring cell adenocarcinoma： a case report. Int J Surg Pathol.2007；15：397–400.

[17] Bellone G，Silvestri S，Artusio E， et al. Growth stimulation of colorectal carcinoma cells via the c-kit receptor is inhibited by TGF-beta 1. Journal of Cellular Physiology.1997；172（1）：1–11 gastrointestinal stromal tumour of the stomach： a case report.BMC Gastroenterol.2011；11：27

[18] Thivi Vasilakaki， Kalliroi Koulia，Synchronous Gastric Gastrointestinal Stromal Tumor and Colon Adenocarcinoma： A Case Report2014；2014：305848.

[19] 曹雪源，金美善，王權(quán)姜晶.胃癌合并胃間質(zhì)瘤6例分析.中華普通外科雜志.1007-63 1 X.2012，01，021.

[20] Andea AA，Lucas C， Cheng JD，Adsay NV. Synchronous occurrence of epithelial and stromal tumors in the stomach.Arch Pathol Lab Med.2001；125：318–319.

[21] Yang H，Shen C，Zhang B，et al.Expression andclinicopathological significance of CD9 in gastrointestinalstromal tumor[J].J Korean Med Sci，2013，28（10）：1443-1448.

[22] 郭 花，盛劍秋，金 鵬，等.胃腸道間質(zhì)瘤治療新方法的探討[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2013，22（008）：777-780.

[23] 戴冬秋，馬振海.胃間質(zhì)瘤的外科治療[J].中國實用外科雜志，2006，26（8）：580-582.

[24] Demtr CD，von Mehren M，Antonescu CR，et al.NCCN Task Force report：update on the managenment of patients with gastrointestinal stromal tumors[J].JNatl Cane Netw，2010，8（Suppl 2），S1-44.

本文編輯：吳宏艷