封 靜，張 林，李兆明，陳 超，翟光喜

（1. 山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012； 2. 山東省藥學(xué)科學(xué)院，山東 濟(jì)南 250101）

口服納米給藥系統(tǒng)在提高藥物溶解度、增加體內(nèi)吸收、改善穩(wěn)定性等方面具有突出的作用[1]，可分為納米凝膠、納米混懸劑、納米粒、納米脂質(zhì)體、納米膠束、納米結(jié)晶和納米乳[1-2]。大多數(shù)中藥溶解度低，疏水性和分散性較差，故生物利用度低，影響其藥效發(fā)揮，需重復(fù)給藥或增加劑量[3]。自納米乳載藥系統(tǒng)（self-nanoemulsifying drug delivery system，SNEDDS）是由藥物、油相、乳化劑和助乳化劑組成的無(wú)水均一液體混合物，溫和攪拌下用水稀釋后可自發(fā)形成約200 nm或更小尺寸的水包油型納米乳劑[4]。SNEDDS在改善中藥體內(nèi)過(guò)程方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其作為中藥載體已成為藥物制劑學(xué)研究的熱點(diǎn)[3]。在此，我們簡(jiǎn)述其處方組成，并綜述SNEDDS在中藥口服制劑中的應(yīng)用概況，以冀為新型中藥制劑的開(kāi)發(fā)提供輔助。

1 SNEDDS的處方組成

1.1 油相

油相作為重要的賦形劑，在顯著增加溶解度和促進(jìn)自乳化的同時(shí)，能通過(guò)淋巴途徑轉(zhuǎn)運(yùn)，避免首過(guò)效應(yīng)，避免酶的降解，從而增加藥物的生物利用度[5]。

常用于中藥SNEDDS處方中的油相見(jiàn)表1。

表1 中藥SNEDDS處方中應(yīng)用的油相

1.2 乳化劑

中藥自納米乳通常采用親水-疏水平衡值（HLB）11～15的非離子表面活性劑，形成的SNEDDS自乳化區(qū)域大，水中擴(kuò)散快，可增加藥物的吸收[17]。其他常用的乳化劑包括泊洛沙姆（Kolliphor EL）[12]、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophore EL[13]、Cremophoer RH 40[9]）、吐溫（Tween）80[9]、單癸酸甘油酯（Capmul MCM）[18]、 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol）[6]、聚乙二醇-15 羥基硬脂酸酯（Solutol SH15）[15]等。因其用量較大（一般達(dá)到50 %以上），需充分考慮其對(duì)胃腸道的刺激性[5]。

1.3 助乳化劑

助乳化劑可通過(guò)形成復(fù)合界面膜，降低界面張力，增強(qiáng)界面柔韌性，改變油水兩相極性，促進(jìn)相轉(zhuǎn)變，增強(qiáng)系統(tǒng)乳化能力，提高系統(tǒng)穩(wěn)定性[19]。中藥自納米乳常用助乳化劑有乙醇[20]、聚乙二醇（PEG）200[12]、PEG 400[20]、PEG 600[16]、二乙二醇單乙基醚（Transcutol HP）[10,13]、泊洛沙姆（Lutrol-E400）[21]、丙二醇[15]等。需要注意的是，乙醇等揮發(fā)性助乳化劑能蒸發(fā)至軟或硬明膠膠囊殼中，從而導(dǎo)致藥物沉淀[3]；助乳化劑濃度較高也會(huì)導(dǎo)致藥物沉淀[22]。

2 SNEDDS的制備

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，SNEDDS制備方法各有不同。以將中藥溶解在油相、乳化劑和助乳化劑均勻混合的空白SNEDDS中的方式為主，如多西他賽-SNEDDS[6]、環(huán)維黃楊星-SNEDDS[15]、槲皮素-SNEDDS[20]等。也有其他方式，如將中藥溶解在油相中，然后將特定比例乳化劑和助乳化劑混合物逐步添加到含藥油相溶液中，用磁力攪拌器[11,14]或渦旋[10]高速攪拌均勻混合得到含藥SNEDDS[11]，如反式白藜蘆醇-SNEDDS[14]、柚皮素-SNEDDS[10]、蒿甲醚-SNEDDS[11]、黃連素-SNEDDS[18]等。Nazari-Vanani等[16]將姜黃素溶解在PEG 600中，然后加入所需量的油酸乙酯和吐溫80，并繼續(xù)振蕩5 min，得到姜黃素-SNEDDS。

3 SNEDDS在中藥口服制劑中的應(yīng)用

3.1 通過(guò)提高中藥的溶解度和釋放度增加生物利用度

SNEDDS進(jìn)入胃腸道與水接觸，在胃腸蠕動(dòng)下迅速自乳化，溶液中的藥物被引入納米級(jí)油滴中，而納米級(jí)油滴為藥物釋放和吸收提供了更大的界面表面積，藥物分散度高，從胃中迅速排空，使胃腸道中的藥物釋放加快[23]，并顯著改善藥物吸收。

Sandhu等[9]制備了一種紫杉醇與姜黃素聯(lián)合載藥的新型SNEDDS。與藥物懸浮液相比，SNEDDS使兩種藥物的溶出速率均提高了2.8～3.4倍。相對(duì)紫杉醇懸浮液，紫杉醇-SNEDDS和紫杉醇-姜黃素-SNEDDS的口服生物利用度提高6.33倍。

槲皮素水溶性差，腸吸收低，Tran等[9]開(kāi)發(fā)了含槲皮素SNEDDS，提高了槲皮素溶解度，保持其過(guò)飽和濃度（5 mg/ml）＞ 1個(gè)月，顯著提高了槲皮素透過(guò)Caco-2單層細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)量。熒光成像顯示槲皮素SNEDDS于口服攝入40 min內(nèi)快速吸收。與槲皮素懸浮液相比，大鼠口服槲皮素SNEDDS（15 mg/kg）24 h后血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）增加2～3倍，結(jié)果表明，SNEDDS可顯著增強(qiáng)槲皮素的溶解度和口服生物利用度。

3.2 通過(guò)提高中藥的吸收和滲透增加生物利用度

SNEDDS中的脂質(zhì)成分能幫助打開(kāi)腸壁的緊密連接，從而提高低滲透性藥物的滲透性[24]；此外，脂質(zhì)如陰離子型磷脂（心磷脂和磷脂酰絲氨酸）可與膜脂質(zhì)相互作用，抑制滲透性P-糖蛋白（permeability glycoprotein，P-gp），減少藥物外排，從而達(dá)到改善生物利用度的目的[25]。

Tripathi等[11]研發(fā)的蒿甲醚-中鏈甘油三酯（MCT）和長(zhǎng)鏈甘油三酯油（LCT）-SNEDDS，與藥物純品（3 h內(nèi)釋放僅41.73 %）相比，兩種SNEDDS制劑在20 min內(nèi)釋放均約100 %。Wistar大鼠的原位單向在體腸灌流（SPIP）研究中，相對(duì)于藥物純品，SNEDDS的吸收量增加了5～6倍，有效滲透率和壁滲透值（wall permeability）增加了4～4.5倍。為期4 d的柏格氏鼠瘧原蟲(chóng)（Plasmodium berghei）感染小鼠的抑制試驗(yàn)中，MCT和LCTSNEDDS組的感染寄生蟲(chóng)的紅細(xì)胞平均百分比分別為27.48 %和28.79 %，而藥物純品對(duì)照組20 d時(shí)感染寄生蟲(chóng)的紅細(xì)胞平均百分比為47.77 %，提示與藥物純品相比，SNEDDS顯著抑制寄生蟲(chóng)感染（P＜0.001）。

Ke等[15]制備了環(huán)維黃楊星D -SNEDDS以提高藥物的生物利用度。SNEDDS可提高環(huán)維黃楊星D的溶解度和溶出速率，并能提高其腸道滲透性，從而提高其生物利用度。本研究用Caco-2單層細(xì)胞進(jìn)行體外滲透性研究，4 h時(shí)，SNEDDS中環(huán)維黃楊星D的滲透性比市售片劑高1.54倍，排泄量低0.57倍（P＜0.01）。環(huán)維黃楊星D-SNEDDS和市售片劑基底側(cè)至腸腔側(cè)的表觀滲透系數(shù)[Papp（A-B）]分別為6.07×10-6cm/s和3.54×10-6cm/s，表明SNEDDS可能由于納米液滴的內(nèi)吞作用而具有更好的腸通透性；環(huán)維黃楊星D-SNEDDS和市售片劑的腸腔側(cè)至基底側(cè)的表觀滲透系數(shù)[Papp（B-A）]分別是3.30×10-6cm/s和6.87×10-6cm/s，表明SNEDDS能減少外排可能是由于脂質(zhì)納米乳的P-gp抑制作用。

3.3 可經(jīng)淋巴吸收，克服首過(guò)效應(yīng)

SNEDDS可繞過(guò)肝門靜脈途徑，促進(jìn)藥物的淋巴運(yùn)輸，減少細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)肝臟代謝，改善生物利用度[25]。

反式白藜蘆醇因前代謝和腸肝循環(huán)，生物利用度幾乎為零。Singh等[14]將反式白藜蘆醇載入LCT-SNEDDS來(lái)克服該障礙。大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究顯示藥物吸收速度為一級(jí)速率過(guò)程，吸收速率常數(shù)（Ka）、AUC和血漿峰濃度（Cmax）分別增加了3.29，4.31和2.34倍（P＜0.001）。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的單因素方差分析結(jié)果顯示SNEDDS能顯著改善反式白藜蘆醇吸收。

3.4 提高中藥穩(wěn)定性，減少降解

與油性溶液相反，SNEDDS不依賴于與胃的狀態(tài)（進(jìn)食/禁食）相關(guān)的膽汁鹽、酶及其他影響的作用[26]。SNEDDS能減少胃腸道環(huán)境中的藥物降解[28,27]，從而增加穩(wěn)定性。

Lu等[27]以光化后的石榴籽油（PSO）構(gòu)建反式白藜蘆醇-SNEDDS，反式白藜蘆醇的水溶性提高20倍，顯著提高了反式白藜蘆醇在腸液中的穩(wěn)定性，并使反式白藜蘆醇在水中的分解減慢了1倍。

大蒜油具有廣泛的藥理作用，卻極度不穩(wěn)定。進(jìn)入體內(nèi)后，易被胃酸等破壞，很難在體內(nèi)達(dá)到有效治療濃度[28]。Phadatare等[27]制備凍干大蒜粉末SNEDDS含片。pH 6.8磷酸鹽緩沖液中大蒜油釋放曲線顯示，4 h達(dá)最高釋放量93 %。該研究顯示SNEDDS可提高大蒜油的穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)大蒜油的口服給藥。

3.5 安全性

Ke 等[15]和Sandhu 等[8]對(duì)中藥SNEDDS的研究顯示細(xì)胞毒性顯著降低。Ke等[15]證實(shí)SNEDDS無(wú)顯著細(xì)胞毒性。以Caco-2細(xì)胞進(jìn)行的細(xì)胞毒性研究中，SNEDDS和市售片細(xì)胞存活率分別為91.32 %±1.57 %和92.57 %±1.26 %（P＞ 0.05）。

Sandhu等[8]的研究顯示，相比紫杉醇懸浮液，紫杉醇-SNEDDS和紫杉醇-姜黃素-SNEDDS對(duì)MCF-7細(xì)胞的細(xì)胞毒性降低1.5～2.7倍。紫杉醇-SNEDDS和紫杉醇-姜黃素-SNEDDS的口服Cmax和AUC是紫杉醇懸浮液的5.8～6.3倍，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)也顯示出顯著的改善。

3.6 制備簡(jiǎn)單，便于生產(chǎn)和保存

與傳統(tǒng)的納米乳液相比，SNEDDS物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有可填充到單位劑量形式（例如軟/硬膠囊）中的優(yōu)點(diǎn)，改善了適應(yīng)性等相關(guān)問(wèn)題[4]。還可進(jìn)一步制備成固體制劑，更加有利于生產(chǎn)和保存，如Phadatare等[28]將大蒜油引入SNEDDS系統(tǒng)，然后以膠體二氧化硅吸附后制成口含片，解決了大蒜油無(wú)法口服的問(wèn)題。

4 小結(jié)

SNEDDS在提高中藥溶解度、增加其體內(nèi)吸收，及增強(qiáng)穩(wěn)定性、改善生物利用度等方面有突出優(yōu)勢(shì)，能有效解決中藥制劑研發(fā)中的難點(diǎn)，為中藥藥劑學(xué)的發(fā)展作出貢獻(xiàn)。