藺瑞 段佳林 牟菲 趙美娜 李飛 蘇晶 文愛(ài)東 奚苗苗

中圖分類號(hào) 965.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）09-1233-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.09.19

摘 要 目的：觀察丹參-降香油對(duì)冠心病心肌缺血血瘀證小型豬血脂及凝血系統(tǒng)的影響。方法：將18只小型豬隨機(jī)分為假手術(shù)組（常規(guī)飼料）、模型組（常規(guī)飼料）和丹參-降香油組（1 g/kg丹參+0.1 mL/kg降香油，拌食給藥） ，連續(xù)給藥8周。于實(shí)驗(yàn)第4周，除假手術(shù)組外的其余兩組小型豬采用Ameriod縮窄環(huán)植入法建立冠心病心肌缺血血瘀證模型，第8周時(shí)結(jié)合冠狀動(dòng)脈造影和宏觀體征觀察以確立模型成功。分別于實(shí)驗(yàn)第2、6、8周前腔靜脈取血檢測(cè)小型豬血清中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白A1（apoA1）、apoB水平和凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）以及纖維蛋白原（FIB）水平。結(jié)果：于實(shí)驗(yàn)第6、8周，與假手術(shù)組比較，模型組小型豬血清中TC、TG、LDL-C、apoB和FIB水平升高，PT、APTT、TT縮短，HDL-C和apoA1水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）；與模型組比較，丹參-降香油組小型豬血清中TC、TG、LDL-C、apoB和FIB水平降低，PT、APTT和TT延長(zhǎng)，HDL-C和apoA1水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05 或P<0.01）。結(jié)論：丹參-降香油對(duì)冠心病心肌缺血血瘀證小型豬具有降脂作用，并能改善血液凝血系統(tǒng)指標(biāo)的異常。

關(guān)鍵詞 丹參；降香油；冠心?。恍募∪毖?；血瘀證；小型豬；血脂；凝血系統(tǒng)

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe the effects of Salvia miltiorrhiza-volatile oil of Dalbergia odorifera on blood lipid and blood coagulation system in coronary heart disease myocardial ischemia miniature swine with blood stasis syndrome. METHODS： A total of 18 swine were randomly divided into sham operation group （routine feed）， model group （routine feed） and S. miltiorrhiza-volatile oil of D. odorifera group （1 g/kg S. miltiorrhiza+0.1 mL/kg oil of D. odorifera， mixing administration）， for consecutive 8 weeks. At 4th week， coronary heart disease myocardial ischemia model of blood stasis syndrome was established by Ameriod coarctation ring implantation in other 2 groups except for sham operation group. At 8th week， the syndrome of the model was observed according to coronary angiography and the macroscopic indications. At 2th， 6th， 8th week， intravenous blood was collected to test the serum levels of TC， TG， LDL-C， HDL-C， apolipoprotein A1 （apoA1）， apoB， PT， APTT， TT and FIB in miniature swine. RESULTS： At 6th， 8th week， compared with sham operation group， serum levels of TC， TG， LDL-C， apoB and FIB were increased in model group， while PT， APTT and TT were shortened and the levels of HDL-C and apoA1 were decreased， with statistical significance （P<0.05 or P<0.01）. Compared with model group， the serum levels of TC，TG， LDL-C and apoB were decreased in S. miltiorrhiza-volatile oil of D. odorifera group， while PT， APTT and TT were prolonged and the levels of HDL-C and apoA1 were increased， with statistical significance （P<0.05 or P<0.01）. CONCLUSIONS： The S. miltiorrhiza-volatile oil of D. odorifera could reduce blood lipid and improve blood coagulation system index disorder in coronary heart disease myocardial ischemia miniature swine with blood stasis syndrome.

KEYWORDS Salvia miltiorrhiza； Volatile oil of Dalbergia odorifera； Coronary heart disease； Myocardial ischemia； Blood stasis syndrome； Miniature swine； Blood lipid； Coagulation system

冠心病是一種常見(jiàn)的心臟病，是指因冠狀動(dòng)脈狹窄、供血不足而引起的心肌機(jī)能障礙或（和）器官性病變，因此又被稱為缺血性心臟病[1]。冠心病屬于中醫(yī)理論“胸痹”“心痛”等范疇，中醫(yī)將其分為心血瘀阻、寒凝心脈、痰濁內(nèi)阻、心腎陰虛等證型，其中心血瘀阻是冠心病常見(jiàn)的證型之一[2]。冠心病主要癥狀及體征表現(xiàn)為心悸、心前區(qū)疼痛、唇舌紫暗、脈澀等，血脂水平和血液黏度升高以及血栓形成是其重要的病變過(guò)程[3-4]。目前，治療冠心病的藥物主要有β-受體阻滯藥、血管緊縮抑制劑、鈣離子通道阻滯藥等，但這些藥物會(huì)引起低血壓和心動(dòng)過(guò)緩等副作用[5]。近年來(lái)，因中藥在治療心血管疾病中療效顯著、且副作用小，受到了人們的廣泛關(guān)注。

丹參來(lái)源于唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根和根莖，其化學(xué)成分主要包括脂溶性成分和水溶性成分，臨床主要用于治療冠心病、高血脂癥和其他心腦血管疾病[6]。降香來(lái)源于豆科植物降香檀（Dalbergia odofera T.Chen）的樹(shù)干和根的干燥心材，其化學(xué)成分主要包括黃酮類和揮發(fā)油成分，是臨床治療心腦血管疾病的常用中藥之一[7-8]。在《金匱要略》《本草綱目》《醫(yī)林改錯(cuò)》《新千金方》等古籍中均有關(guān)于丹參-降香藥對(duì)或以該藥對(duì)為主要組方的方劑治療胸痹證的記載[9]。目前，臨床常用于治療冠心病的復(fù)方制劑（如冠心Ⅱ號(hào)方、香丹注射液、冠心丹參片等）均包含了丹參-降香藥對(duì)，而其中香丹注射液、冠心丹參片均由丹參與降香油制成。且本課題組前期研究結(jié)果顯示，丹參-降香油（10 ∶ 1）對(duì)心肌缺血再灌注/損傷模型大鼠的保護(hù)作用明顯優(yōu)于丹參-降香水提物[10]。鑒于此，本研究通過(guò)冠狀動(dòng)脈左前降支植入Ameroid縮窄環(huán)法制備冠心病心肌缺血血瘀證模型，觀察丹參-降香油（10 ∶ 1）對(duì)冠心病心肌缺血血瘀證小型豬血脂及凝血系統(tǒng)的影響，為丹參-降香油的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

DXC8000全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司）；Innova 2100-IQ全數(shù)字血管造影系統(tǒng)（法國(guó)通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)貿(mào)易有限公司）；LG-PABER-I血小板聚集凝血因子分析儀（北京世帝科學(xué)儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

丹參粉末（西安鴻生生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：150913，采用高效液相色譜法測(cè)得其中丹酚酸B含量為18.6%、丹參酮ⅡA為11.83%）；降香油（吉水縣金海天然香料油科技有限公司，批號(hào)：160321，采用氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)檢測(cè)其中橙花叔醇含量為22.52%、氧化石竹烯為12.70%）；總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白A1（apoA1）、載脂蛋白B（apoB）試劑盒（南京建成生物工程公司，批號(hào)分別為：20161209、201702011、20170113、20170301、20170216、20170202）；碘帕醇注射液（上海博萊科信誼藥業(yè)有限公司，批號(hào)：1407015F，規(guī)格：每100 mL含碘37 g）；其余試劑均為分析純。

1.3 動(dòng)物

健康小型豬18只，♂，體質(zhì)量25～30 kg，平均體質(zhì)量（26.07±1.77） kg，購(gòu)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院動(dòng)物研究中心[合格證號(hào)：SYXK（京）2012-0016，倫理批號(hào)：0072-1-27-HX（F）]。動(dòng)物購(gòu)入后，獨(dú)籠飼養(yǎng)于溫度為（25±1） ℃、濕度為（55±5）%的環(huán)境中。

2 方法

2.1 冠心病心肌缺血血瘀證小型豬模型構(gòu)建

小型豬術(shù)前禁食不禁水24 h，然后肌內(nèi)注射戊巴比妥鈉誘導(dǎo)麻醉，建立耳緣靜脈通路，經(jīng)口行氣管插管，插管成功后接呼吸機(jī)進(jìn)行輔助呼吸，用3%異氟烷持續(xù)麻醉。小型豬呈右側(cè)臥位，連接心電圖肢體導(dǎo)聯(lián)，沿左側(cè)第3、4肋間前外側(cè)切口逐層進(jìn)胸，剪開(kāi)心包，分離冠狀動(dòng)脈左前降支近端，避免損傷伴行的冠狀靜脈，用兩線平移遷移法將左冠狀動(dòng)脈近端與Ameriod縮窄環(huán)的缺槽平行對(duì)立，立即作相反運(yùn)動(dòng)，迅速套入Ameriod縮窄環(huán)內(nèi)，縫合心包，放置胸腔式引流管，逐層閉胸。待動(dòng)物蘇醒且自主呼吸平穩(wěn)后，首先拔除氣管插管，待呼吸、心率平穩(wěn)后，引流管物氣體排出，用手動(dòng)式呼吸球囊膨肺3～4次，以防止肺不張的發(fā)生，最后拔除胸腔式引流管[11]。術(shù)后肌內(nèi)注射青霉素（640萬(wàn)u/d）防止感染。假手術(shù)組小型豬除不放置Ameriod縮窄環(huán)外，其他操作均相同。術(shù)后觀察小型豬宏觀體征，包括精神情況、被毛情況、舌像、采食、飲水、糞便、尿液、運(yùn)動(dòng)、睡覺(jué)等項(xiàng)目，根據(jù)小型豬宏觀體征指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)第8周冠狀動(dòng)脈造影判定冠心病小型豬成模情況。

2.2 分組與給藥

將小型豬適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后隨機(jī)分為3組，分別為假手術(shù)組、模型組和丹參-降香油（10 ∶ 1）組，每組6只。假手術(shù)組和模型組小型豬飼以常規(guī)飼料，丹參-降香油（10 ∶ 1）組小型豬飼以拌有丹參-降香油（1 g/kg+0.1 mL/kg，給藥劑量根據(jù)文獻(xiàn)[10]結(jié)果，結(jié)合不同動(dòng)物換算所得）的常規(guī)飼料，每天給藥1次，連續(xù)給藥8周，除假手術(shù)組外的其余兩組動(dòng)物均于第4周植入Ameriod縮窄環(huán)。

2.3 冠狀動(dòng)脈造影

第8周給藥結(jié)束后，麻醉小型豬，呈平臥位。穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，置入動(dòng)脈鞘，透視下沿鋼絲送入造影導(dǎo)管至左右冠狀動(dòng)脈口，注射造影劑碘帕醇注射液行冠狀動(dòng)脈造影，觀察血管狹窄程度。術(shù)后拔除導(dǎo)管及鞘管，穿刺點(diǎn)壓迫止血15 min。

2.4 樣品采集及指標(biāo)檢測(cè)

實(shí)驗(yàn)期間觀察小型豬的宏觀體征情況，并于實(shí)驗(yàn)第2、6和8周對(duì)所有實(shí)驗(yàn)小型豬前腔靜脈取血，室溫靜置30 min，以2 285×g離心10 min，取上清。采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清中血脂指標(biāo)（包括TC、TG、HDL-C、LDL-C、apoA1、apoB）的含量變化。并采用血小板聚集因子分析儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）及纖維蛋白原（FIB）含量。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有數(shù)據(jù)均以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 小型豬宏觀體征觀察結(jié)果

未手術(shù)前4周，各組小型豬的精神正常，活動(dòng)自如，被毛整齊、有光澤，目光明亮有神，不時(shí)擺尾，貪食多睡臥，舌色為淡紅、苔薄白、舌體有裂紋，飲水、糞便、尿液運(yùn)動(dòng)等項(xiàng)目均表現(xiàn)為正常。模型組與丹參-降香油組小型豬在實(shí)驗(yàn)第5周時(shí)精神不佳，喜臥懶動(dòng)，采食量、飲水量減少；在第6周小時(shí)精神正常，活動(dòng)頻繁，采食量、飲水量增加；在第7、8周時(shí)精神緊張，不易接近，怕人，被毛雜亂，糞便干燥，擺尾次數(shù)減少，舌色出現(xiàn)暗紅、青紫，采食、飲水量正常。假手術(shù)組小型豬在第5周時(shí)的癥狀與上述兩組相似，第6周時(shí)開(kāi)始恢復(fù)到正常，術(shù)后未見(jiàn)明顯異常。

3.2 冠狀動(dòng)脈造影觀察結(jié)果

冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示，縮窄環(huán)縮窄程度達(dá)99%，結(jié)合小型豬宏觀體征觀察結(jié)果，表明冠心病心肌缺血血瘀證模型制作成功。假手術(shù)組小型豬冠狀動(dòng)脈血管充盈，未見(jiàn)明顯異常；模型組小型豬置入Ameriod縮窄環(huán)處冠狀動(dòng)脈堵塞，幾乎沒(méi)有側(cè)枝血管生成。與模型組比較，丹參-降香油（10 ∶ 1）組小型豬植入Ameriod縮窄環(huán)處血管狹窄，但可見(jiàn)有少量側(cè)枝血管生成，結(jié)果見(jiàn)圖1。

3.3 血清中TC、TG、HDL-C、LDL-C水平測(cè)定結(jié)果

在第2周時(shí)，3組小型豬之間的血脂水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；在第6、8周時(shí)，與假手術(shù)組比較，模型組小型豬血清中TC、TG及LDL-C水平顯著升高（P<0.05或P<0.01），而HDL-C水平顯著降低（P<0.01），表明冠心病心肌缺血血瘀證可引起血脂水平異常，且隨著Ameriod縮窄環(huán)植入時(shí)間的延長(zhǎng)，血脂水平異常越來(lái)越明顯。與模型組比較，丹參-降香油（10 ∶ 1）組小型豬血清中TC、TG及LDL-C水平顯著降低（P<0.05或P<0.01），且HDL-C水平顯著升高（P<0.01），結(jié)果見(jiàn)表1。

3.4 血清中apoA1、apoB水平測(cè)定結(jié)果

在第2周時(shí)，3組小型豬間血清中apoA1、apoB水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；在第6、8周時(shí)，與假手術(shù)組比較，模型組小型豬血清中apoA1水平顯著降低（P<0.01），apoB水平顯著升高（P<0.01）；與模型組比較，丹參-降香油（10 ∶ 1）組小型豬血清中apoA1水平顯著升高（P<0.05），apoB水平顯著降低（P<0.05），結(jié)果見(jiàn)表2。

3.5 血清凝血因子水平測(cè)定結(jié)果

在第2周時(shí)，3組小型豬間血清PT、APTT、TT及FIB水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在第6、8周時(shí)，與假手術(shù)組比較，模型組小型豬血漿PT、APTT和TT顯著縮短（P<0.01），而FIB水平顯著升高（P<0.01）；與模型組比較，丹參-降香油（10 ∶ 1）組小型豬血清PT、APTT和TT顯著延長(zhǎng)（P<0.05或P<0.01）， FIB水平顯著降低（P<0.01），結(jié)果見(jiàn)表3。

4 討論

目前，小型豬被廣泛應(yīng)用于冠心病心肌缺血模型制作[12-14]。Ameriod縮窄環(huán)環(huán)內(nèi)為可吸水蛋白，吸收體液緩慢向內(nèi)膨脹可致冠狀動(dòng)脈狹窄，此過(guò)程與人類冠心病心肌缺血病理過(guò)程相似。近年來(lái)，冠心病的發(fā)病率趨于年輕化，成為危害人類健康的主要疾病之一，因此，建立理想的病理模型是攻克疾病和研究新型藥物的關(guān)鍵。本研究將Ameriod縮窄環(huán)置入小型豬冠狀動(dòng)脈左前降支模擬心肌缺血，用來(lái)評(píng)價(jià)丹參-降香油對(duì)冠心病心肌缺血血瘀證小型豬血脂及凝血系統(tǒng)的影響。

冠狀動(dòng)脈造影是冠心病診斷的金指標(biāo)，在評(píng)價(jià)血管狹窄程度和冠狀動(dòng)脈缺血病變中具有重要的運(yùn)用價(jià)值[15]。造影結(jié)果顯示，Ameriod縮窄環(huán)狹窄程度達(dá)99%，結(jié)合小型豬宏觀體征觀察結(jié)果，表明冠心病心肌缺血血瘀證模型制作成功。冠心病血瘀證患者存在嚴(yán)重的脂質(zhì)代謝紊亂，使血液中TC、TG、LDL-C和apoB含量明顯增加，而HDL-C和apoA1含量明顯減少，因此調(diào)節(jié)血脂水平對(duì)冠心病的預(yù)防及預(yù)后治療具有重要意義[16-17]。本研究結(jié)果顯示，與假手術(shù)組比較，模型組小型豬血清中TC、TG、LDL-C和apoB水平顯著升高，HDL-C和apoA1水平顯著降低，與臨床結(jié)果一致[18]。經(jīng)丹參-降香油給藥后小型豬血脂異常指標(biāo)明顯改善，表明丹參-降香油可以通過(guò)調(diào)節(jié)血脂水平異常來(lái)預(yù)防和治療冠心病。

血液中血脂水平升高會(huì)引起血液黏稠度、血液流變性和凝血系統(tǒng)的異常，中醫(yī)稱為血瘀證[19]。凝血系統(tǒng)的指標(biāo)APTT用于反映內(nèi)源性凝血，PT用于反映外源性凝血[20]。本研究結(jié)果顯示，造模后小型豬的凝血時(shí)間縮短，表明小型豬凝血功能紊亂，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)；且FIB含量升高，血液流速降低，導(dǎo)致血液黏稠度增加。而丹參-降香油后以延長(zhǎng)血漿PT、APTT和TT，降低FIB含量，改善血液凝血系統(tǒng)紊亂，使血液呈低凝、低黏狀態(tài)，從而緩解血瘀證癥狀。

綜上所述，丹參-降香油以10 ∶ 1比例配伍使用時(shí)，可通過(guò)調(diào)節(jié)血脂水平來(lái)防治冠心病心肌缺血血瘀證，這為后期運(yùn)用丹參-降香油治療冠心病提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。因小型豬屬于大型動(dòng)物，且本研究給藥周期長(zhǎng)，灌胃給藥操作不便且不符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物道德倫理，故采用拌食給藥，為確保給藥劑量的準(zhǔn)確性，所有小型豬飼料及藥物給予量均按體質(zhì)量換算所得，并在進(jìn)食期間觀察，進(jìn)食完畢后方可離開(kāi)。小型豬是一種用于心血管疾病研究的理想模型動(dòng)物，但是存在倫理審核難、成本高的缺點(diǎn)，故當(dāng)前研究未能設(shè)置陽(yáng)性藥對(duì)照組，后期應(yīng)完善上述缺陷繼續(xù)研究。此外，目前對(duì)丹參-降香油調(diào)節(jié)血脂的機(jī)制尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，故值得進(jìn)一步探索。

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（收稿日期：2017-11-21 修回日期：2018-03-12）

（編輯：林 靜）