朱雨秋 張虹 閆戈 Elena Draganoiu

1 路博潤特種化工制造（上海）有限公司生命科學部 （上海 200000）

2 中國科學院化學研究所 （北京 100000）

3路博潤先進材料公司生命科學部 （美國 10001）

內容提要： 實驗選擇鹽酸莫西沙星注射液、多西他賽注射液、呋塞米注射液、注射用泮托拉唑鈉、甲硝唑氯化鈉注射液、鹽酸左氧氟沙星以及鹽酸雷尼替丁注射液，在模擬臨床使用的條件下，檢測上述不同藥液流經(jīng)不同材質一次性使用靜脈輸液器 帶針產(chǎn)品前后相關性能指標的變化情況，用以考察熱塑性聚氨酯（TPU）與其他兩種輸液器材料與上述各種不同類型藥物的相容性。實驗結果表明，TPU材質輸液器與鹽酸莫西沙星注射液、多西他賽注射液、呋塞米注射液、甲硝唑氯化鈉注射液、鹽酸左氧氟沙星、鹽酸雷尼替丁注射液和注射用泮托拉唑鈉相容性良好，表現(xiàn)出類似或優(yōu)于TPE-S和PVC的性能。熱塑性彈性體TPE-S材質輸液器產(chǎn)品與聚氯乙烯（PVC）材質輸液器產(chǎn)品在注射用泮托拉唑鈉輸注過程中均存在吸附情況。TPU材質輸液器產(chǎn)品對于注射用泮托拉唑鈉藥液的藥物相容性良好。

靜脈輸液是臨床治療手段中非常常見的一種。在評價和預測藥物劑量的輸送，臨床療效以及安全性上，藥物與靜脈輸液器（容器，導管，給藥系統(tǒng)）的相容性是非常重要的一項研究內容。兩者之間的潛在相互作用包括藥物在IV輸液器上的吸著和滲透，輸液器成分向藥液的滲出以及藥物對輸液器材料的改性。通過研究藥液在輸液器的質量變化行為可評價兩者相互作用的形式和程度。藥物的吸著分吸附和吸收，當藥物吸附在輸液器管的內表面時，表現(xiàn)為初期給與患者的藥物濃度下降，當內表面趨于飽和時，藥物濃度迅速上升；而吸收則為藥物遷移進管壁，表現(xiàn)為初期藥物濃度低，當管壁開始飽和，藥物濃度也慢慢恢復上升。藥物在輸液器上的滲透則表現(xiàn)為持續(xù)的藥物丟失，藥物遷移進管壁并滲透出外表面，管壁表面永遠無法達到飽和。多年來，聚氯乙烯（PVC）是IV輸液器的主流材料，隨著高分子材料技術的發(fā)展，熱塑性聚氨酯（TPU）在IV輸液器的應用也越來越多。但是，沒有一個全面的研究來評價IV輸液器材料與藥物的相容性。

本研究通過建立體外相容性研究平臺，評價了TPU IV輸液器與一系列不同性質的藥物之間的相容性，即考察藥液流經(jīng)一次性使用靜脈輸液器產(chǎn)品前后，藥液性能的改變情況，并同時與其他IV輸液器材料進行比較。結合藥典對注射液的檢查項目以及本研究的目的，本研究的相容性探討的檢測項目為：藥液主成分含量、有關物質、pH、可見異物以及不溶性微粒。其中，藥物含量和有關物質為重點考察項目。

1.材料與方法

1.1 一般材料

儀器：高效液相色譜儀20A（日本島津，二極管陣列檢測器）；PHS-3C酸度計（上海精密科學儀器有限公司）；GWF-5JS微粒分析儀（天津醫(yī)療儀器有限公司）。

TPU材質輸液器（一次性使用靜脈輸液器 帶針，型號：TPU-G，批號：131212，江蘇蘇云醫(yī)療器材有限公司）；TPE-S材質輸液器（一次性使用靜脈輸液器 帶針，型號：TPE-S，批號：131212，江蘇蘇云醫(yī)療器材有限公司）；PVC材質輸液器（一次性使用靜脈輸液器 帶針，型號：J8，批號：140305，江蘇蘇云醫(yī)療器材有限公司）。所有靜脈輸液器尺寸均一致，長1.6m，外徑4mm，內徑2.4mm。見圖1～3。

圖1. TPU一次性使用靜脈輸液器 帶針

圖2. TPE-S一次性使用靜脈輸液器 帶針

試劑：醋酸銨（分析純，北京化工廠）；高氯酸鈉（分析純，天津市福晨化學試劑廠）；四丁基硫酸氫銨（分析純，天津市光復精細化工研究所）；磷酸二氫鉀（分析純，北京化工廠）；磷酸（分析純，北京化工廠）；甲醇（分析純，MREDA）；乙腈（色譜純，MREDA）；（分析純，北京化工廠）；氫氧化鈉（分析純，天津市福晨化學試劑廠）；四氫呋喃（分析純，MREDA）；冰醋酸（分析純，西隴化工股份有限公司）；超純水（MiLLiQ）。

鹽酸左氧氟沙星注射液（規(guī)格：2mL：0.1g，江蘇瑞年前進制藥有限公司，批號：1411102）；鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（規(guī)格：250mL：莫西沙星0.4g：氯化鈉2.0g，Bayer Schering Pharma AG，批號：BXGK473）；多西他賽注射液（規(guī)格：0.5mL：20mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：15032015）；鹽酸雷尼替丁注射液（規(guī)格：2mL：50mg，杭州民生藥業(yè)有限公司，批號：1504091）；呋塞米注射液（規(guī)格：2mL：20mg，天津金耀集團湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，批號：41501262）；注射用泮托拉唑鈉（規(guī)格：40mg，辰欣藥業(yè)有限公司，批號：150301091）；甲硝唑氯化鈉注射液（規(guī)格：250mL：甲硝唑0.5g：氯化鈉2.25g，辰欣藥業(yè)有限公司，批號：1504251330）。

1.2.方法

本研究選擇了7種在醫(yī)院門急診、住院常用于靜脈輸液的藥物，同時也涵蓋了不同的適應癥與不同的藥物性質（水中溶解度和油水分配系數(shù)log P）。參考所選藥液的臨床使用說明書，模擬臨床用法與用量，在臨床使用范圍內，選擇最大藥物使用量、最長滴注時間，設計本研究參數(shù)（藥物劑量、藥液體積、藥物濃度、滴注速度和滴注時間），考察各藥液流經(jīng)輸液器前后，各考察指標（藥液主成分含量、有關物質、pH、可見異物以及不溶性微粒）的變化情況。研究參數(shù)見表1。

在藥液滴注時，按照各藥物中國藥典ChP的檢測方法，于不同時間點測定藥液的藥物含量，計算與起始藥液濃度比[1]。有關物質、pH、可見異物以及不溶性微粒在藥液滴注前和后分別測定。在檢測前，對各藥物中國藥典ChP的檢測方法進行方法確認。

3種靜脈輸液器（TPU材質靜脈輸液器，TPE-S材質靜脈輸液器，PVC材質靜脈輸液器）進行平行比較實驗。

2.結果

2.1 有關物質

7種藥液在流經(jīng)各靜脈輸液器前后的有關物質沒有明顯的差異，見表2。

表1. 藥物性質和研究參數(shù)

表2. 有關物質檢測結果(%)

2.2 藥物含量

無論7種藥物的溶解度和油水分配系數(shù)Log P各不相同，TPU材質靜脈輸液器都表現(xiàn)出很好的藥物回收率，在建議的臨床應用參數(shù)下，藥物吸著幾乎不見，均達到95%以上的藥物回收，在超過臨床滴注時間的長期循環(huán)時間內（達到4～24h）也沒有發(fā)生藥物吸著。在注射用泮托拉唑鈉的研究中發(fā)現(xiàn)，TPE-S材質靜脈輸液器產(chǎn)品在接觸到藥液的初期存在吸著情況，藥液回收低至近85%，在整個循環(huán)時間內與初始藥液濃度比在86.08%～94.52%；PVC材質靜脈輸液器產(chǎn)品在整個藥液輸注過程中均存在吸著情況，與初始藥液濃度比在82.58%～90.71%；而TPU材質靜脈輸液器對于該藥液有良好的藥物相容性。從藥物回收濃度曲線圖上可看出，藥物濃度在PVC材質靜脈輸液器中的回復較緩慢，其吸著行為偏向于吸收；在TPE-S材質靜脈輸液器中的上升較快，其吸著行為偏向于吸附。見圖4～7。

2.3 pH、可見異物以及不溶性微粒

7種藥液分別流經(jīng)TPU，TPE-S，PVC材質靜脈輸液器的前后，其pH、不溶性微粒均未見明顯變化，也未檢測到可見異物。

3.討論

為了盡可能的全面評價輸液器在臨床使用過程中的安全性，本研究選擇了臨床上常用的不同類型性質的藥液，包括有鹽酸莫西沙星注射液、多西他賽注射液、呋塞米注射液、注射用泮托拉唑鈉、甲硝唑氯化鈉注射液、鹽酸左氧氟沙星以及鹽酸雷尼替丁注射液。在模擬臨床使用的條件下開展上述不同類型性質藥液對一次性使用靜脈輸液器產(chǎn)品的藥物相容性實驗研究。模擬臨床使用方案，設計研究參數(shù)，建立體外研究平臺，進行藥物與不同材質靜脈輸液器的形容型實驗，從藥物含量、有關物質、pH、可見異物以及不溶性微粒評價藥物與輸液器材質的相容性。TPU材質靜脈輸液器表現(xiàn)出類似或優(yōu)于TPE-S和PVC的性能，對于不同性質的藥物的吸著作用非常低。對于泮托拉唑鈉，TPU材質靜脈輸液器的性能優(yōu)于TPE-S和PVC，且吸附作用小于TPE-S和PVC。TPU的特性及其與藥物的相容性使其非常適合用于血管內輸液器。

圖4. 循環(huán)時間內藥物流經(jīng)TPU材質靜脈輸液器的回收率

圖5. 循環(huán)時間內藥物流經(jīng)TPE-S材質靜脈輸液器的回收率

另外，需指出，在研究方案制定上，需參照藥物的實際臨床使用方案，無論是劑量、稀釋濃度和滴注速度均要符合臨床方案。比如多西他賽，臨床滴注時，藥液濃度不得超過0.9mg/mL；泮托拉唑鈉必須在藥液配置后的4h內使用并滴注完畢。臨床使用方案是根據(jù)藥物性質，穩(wěn)定性，治療療效和安全性綜合下來并經(jīng)過多期臨床實驗驗證而制定的，在評價藥物與輸液器材質的相容性上，遵循臨床使用方案才能如實的反映評價結果。藥物的檢測方法需依據(jù)法定的檢測方法，并進行方法確認，如果自行開發(fā)檢測方法，更需要進行方法學研究，這樣得到的數(shù)據(jù)才是準確的。

圖6. 循環(huán)時間內藥物流經(jīng)PVC材質靜脈輸液器的回收率

圖7. 循環(huán)時間內泮托拉唑分別流經(jīng)TPU, TPE-S, PVC材質靜脈輸液器的回收率