穆純杰 廖明堅(jiān) 王春媛 謝竹馨月

【摘要】目的 研究細(xì)胞色素P450中藥物代謝酶CYP2C19不同基因型患者PCI術(shù)后個(gè)體化抗血小板治療的指導(dǎo)作用。方法 選取2015年12月～2016年7月昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院的冠心病且行PCI術(shù)后抗血小板治療的患者112名，檢測其CYP2C19基因型，定義為EM組、IM組、PM組，對(duì)比隨訪結(jié)果。結(jié)果 在EM組中，使用氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療的患者，心血管不良事件再發(fā)率明顯低于其他用藥組（P<0.05）；在標(biāo)準(zhǔn)化治療患者中，EM基因型患者心血管不良事件再發(fā)率明顯低于IM、PM基因型患者（P<0.05）。結(jié)論 對(duì)于野生型（*1/*1）基因攜帶者，建議PCI術(shù)后使用抗血小板標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案；而對(duì)于突變型CYP2C19患者，建議及時(shí)調(diào)整藥物劑量，或更換為抗血小板作用不受細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性影響的其他藥物。

【關(guān)鍵詞】氯吡格雷抵抗；CYP2C19；PCI術(shù)后；個(gè)體化用藥

【中圖分類號(hào)】R541.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.09..02

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病。目前氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)是抗血小板治療冠心病的標(biāo)準(zhǔn)化方案。但近年有研究發(fā)現(xiàn)[1]，患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)存在明顯的個(gè)體差異，出現(xiàn)氯吡格雷抵抗。CYP2C19酶作為細(xì)胞色素P450藥物代謝酶家族中的重要一員，是參與氯吡格雷體內(nèi)生物代謝最重要的酶，CYP2C19酶基因多態(tài)性的存在與該酶活性密切相關(guān)[2]。本研究通過檢測入選患者的CYP2C19基因型，隨訪心血管不良事件的發(fā)生率，進(jìn)而探討其對(duì)冠心病PCI術(shù)后個(gè)體化抗血小板治療的指導(dǎo)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1納入對(duì)象

選取2015年12月～2016年7月昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院的冠心病且行PCI術(shù)后抗血小板治療的患者112名。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均確診為冠心?。唬?）均符合PCI手術(shù)指征，且均實(shí)施PCI手術(shù)；（3）PCI手術(shù)后均實(shí)施抗血小板治療；（4）均有完整的隨訪資料；

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)阿司匹林、氯吡格雷過敏者；（2）冠心病發(fā)病時(shí)間超過1年；（3）嚴(yán)重肝腎功能損害；（4）合并其他嚴(yán)重疾病，身體機(jī)能衰竭；（5）服用除阿司匹林、氯吡格雷以外的其他的抗血小板藥物。

1.2 研究方法

出院后15天，1月，3月對(duì)患者進(jìn)行隨訪，控制失訪率，記錄有無心血管不良事件（死亡、心肌梗死、腦卒中、支架血栓、胸痛等）的發(fā)生。

基因檢測：利用EDTA抗凝管采集患者靜脈血2mL標(biāo)記，按照血液基因組DNA提取試劑盒說明書提取核酸，采用CYP2C19基因檢測試劑盒，根據(jù)PCR-熒光探針法檢測患者CYP2C19基因的類型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)中的x2檢驗(yàn)數(shù)據(jù)資料，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪結(jié)果

在112名研究對(duì)象中，CYP2C19基因型為EM有40人，IM有52人，PM有20人；研究對(duì)象有四種服藥情況：（1）氯吡格雷75 mg.po.qd；（2）阿司匹林100 mg.po.qd；（3）氯吡格雷75 mg.po.qd+阿司匹林100 mg.po.qd；（4）氯吡格雷150 mg.po.qd+阿司匹林100 mg.po.qd。在EM組中，用藥情況為3的患者，心血管不良事件再發(fā)率明顯低于其他用藥組。

2.2 CYP2C19基因型與心血管不良事件

采用氯吡格雷75 mg.po.qd+阿司匹林100 mg.po.qd雙聯(lián)抗血小板治療，各組隨訪結(jié)果見表1，比較不同CYP2C19基因型患者心血管不良事件的發(fā)生率，可知EM組心血管不良事件發(fā)生率明顯低于IM組和PM組（x2=7.342、6.146，P=0.025、0.13），而IM組不良心血管事件發(fā)生率與PM組相近（x2=0.148，P=0.700）。

3 討 論

氯吡格雷療效個(gè)體差異性的發(fā)生機(jī)制尚不明確，本研究主要觀察藥物代謝酶基因型多態(tài)性對(duì)心血管不良事件再發(fā)率的影響。氯吡格雷發(fā)揮藥理活性，需經(jīng)腸道P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)入血，在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝轉(zhuǎn)化生成有活性的代謝產(chǎn)物，其代謝產(chǎn)物可選擇性地、不可逆地與血小板表面受體P2Y12結(jié)合，從而發(fā)揮其抗血小板活性的作用，所以轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物代謝酶和血小板表面受體的基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗密切相關(guān)。而其中，藥物代謝酶的基因多態(tài)性是影響氯吡格雷療效的主要因素，也是近年來國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)[3-4]。CYP2C19 酶作為細(xì)胞色素P450藥物代謝酶家族中的重要一員，是參與氯吡格雷體內(nèi)生物代謝最重要的酶，CYP2C19 酶基因多態(tài)性的存在與該酶活性密切相關(guān)。根據(jù)CYP2C19不同等位基因的功能缺失將CYP2C19 的基因型分為快代謝組EM（*1/*1）、中間代謝組IM（*1/*2、*1/*3）和慢代謝組PM（*2/*2、*2/*3、*3/*3）[5-6]。

本研究結(jié)果中，在EM組中，使用氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療的患者，心血管不良事件再發(fā)率明顯低于其他用藥組（P<0.05）；在標(biāo)準(zhǔn)化治療患者中，EM基因型患者心血管不良事件再發(fā)率明顯低于IM、PM基因型患者（P<0.05），與上述郭健雄等人和陰淑瑩等人的研究結(jié)果均相符。由此可知，對(duì)于野生型（*1/*1）基因攜帶者，PCI術(shù)后建議使用抗血小板標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案；而對(duì)于突變型CYP2C19*2、*3基因攜帶者，抗血小板標(biāo)準(zhǔn)化治療效果不佳時(shí)，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測血小板功能并相應(yīng)調(diào)整藥物劑量，或及時(shí)將藥物更換為代謝和抗血小板作用不受細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性影響的其他藥物。

本研究通過檢測冠心病患者CYP2C19基因多態(tài)性，根據(jù)基因檢測結(jié)果及時(shí)調(diào)整治療方案，是抗血小板治療個(gè)體化的重要進(jìn)展，這對(duì)臨床合理使用抗血小板藥物、減少心血管不良事件的發(fā)生，改善冠心病患者預(yù)后具有重要意義。臨床治療中如何避免使用與抗血小板藥物間作用較多的藥物，如何為患者選擇合適的藥物與劑量，如何尋找到最佳的治療方案，仍有待未來更多的研究來明確。

參考文獻(xiàn)

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本文編輯：王雨辰