錢赟達(dá)，樓曉軍，沈靈娜，陳潔，李玲

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬嘉興市中醫(yī)院，浙江 嘉興 314001

原發(fā)性肝癌是威脅人類的惡性腫瘤。在世界范圍內(nèi)，每年有近610 000人死于本病，且大多數(shù)患者都存在于亞太地區(qū)[1～2]。我國(guó)是肝癌的高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率約占世界的一半[3]。因肝癌惡性程度高、發(fā)生過(guò)程隱秘，故而臨床診斷肝癌時(shí)，多數(shù)已進(jìn)展到中晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳的手術(shù)機(jī)會(huì)，是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(Transarterialchemoembolization，TACE)是中晚期肝細(xì)胞癌的首選一線治療方案，廣泛應(yīng)用于不能手術(shù)切除的肝癌患者及肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的患者[4]。中醫(yī)中藥作為惡性腫瘤的治療措施之一，在預(yù)防本病發(fā)生、緩解本病癥狀、降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期等方面有著一定的優(yōu)勢(shì)[5～7]。因此，聯(lián)合中醫(yī)中藥治療本病，為減少放、化療毒性，改善相關(guān)臨床癥狀提供了可能。本研究中，筆者團(tuán)隊(duì)運(yùn)用膈下逐瘀湯聯(lián)合精準(zhǔn)TACE治療原發(fā)性肝癌，效果良好，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年7月—2017年12月在本院及聯(lián)合單位治療的原發(fā)性肝癌共60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。對(duì)照組30例，男25例，女5例；年齡37～70歲，平均(50.5±7.8)歲；Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)22例，B級(jí)8例；腫塊直徑4.6～6.1 cm。治療組30例，男26例，女4例；年齡36～71歲，平均(49.2±9.2)歲；Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)19例，B級(jí)11例；腫塊直徑4.5～6.1 cm。2組患者在性別、年齡、Child-Pugh分級(jí)等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 入選病例均符合《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[8]中原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)手術(shù)指征或拒絕手術(shù)者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)甲胎蛋白(AFP)、CT和/或MRI、肝血管造影、肝穿刺細(xì)胞學(xué)病理符合本病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②UICC2010分期標(biāo)準(zhǔn)II～I(xiàn)V期不能手術(shù)切除者，KPS評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；③入選患者具有精準(zhǔn)TACE術(shù)適應(yīng)癥，行精準(zhǔn)TACE術(shù)后入住我科，CT查碘油沉積分布較均勻的患者；④心、腎等重要臟器功能基本正常；⑤按Child-Pugh分為A級(jí)、B級(jí)；⑥可接受口服中藥湯劑的患者；⑦治療前1周內(nèi)未接受放、化療級(jí)分子靶向治療者；⑧神志清楚，無(wú)意識(shí)障礙且均簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①臨床診斷不明者，妊娠、哺乳期婦女或育齡期患者；②出現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移的患者；③急性感染或慢性感染急性期；④合并嚴(yán)重的疾病，如心梗、腦梗、嚴(yán)重腎功能不全等患者。1.5 剔出、脫落和中止標(biāo)準(zhǔn) ①不能堅(jiān)持治療者；②出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；③試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者。參加研究的醫(yī)生對(duì)上述患者出現(xiàn)的原因要認(rèn)真記錄，包括終止時(shí)評(píng)價(jià)。對(duì)中途自行退出試驗(yàn)的患者，也要記錄原因，且詳細(xì)記錄終止時(shí)評(píng)價(jià)。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 經(jīng)股動(dòng)脈將導(dǎo)管插至腹腔干或變異肝動(dòng)脈行DSA造影，分析腫瘤的部位、大小、數(shù)量及供血?jiǎng)用}情況等。行動(dòng)脈灌注化療方案：依據(jù)肝、腎功能及一般情況給予奧沙利鉑+5-Fu+亞葉酸鈣+阿霉素(或絲裂霉素)4藥聯(lián)合方案，灌注時(shí)間30min以上。根據(jù)造影表現(xiàn)，選擇8 sDR模式獲得三維血管重建，由1名主任醫(yī)師、1名副主任醫(yī)師及1名主治醫(yī)師對(duì)3D-DSA圖像進(jìn)行分析，明確病變數(shù)量、位置及腫瘤供血?jiǎng)用}的起源、分布及走行引導(dǎo)微導(dǎo)管超選腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)行動(dòng)脈灌注化療。精準(zhǔn)TACE治療的同時(shí)使用補(bǔ)液、護(hù)肝治療(還原性谷胱甘肽針1.2 g靜脈滴注，每天1次；復(fù)方甘草酸苷60mg靜脈滴注，每天1次；多烯磷脂酸膽堿15mL靜脈滴注，每天1次)及對(duì)癥治療。

2.2 治療組 在對(duì)照治療的基礎(chǔ)上加用膈下逐瘀湯加減治療。處方：靈芝、川芎、牡丹皮、赤芍、烏藥、枳殼、甘草各10 g，當(dāng)歸、桃仁、紅花各15 g，延胡索、香附各6 g。隨癥加減：有肝區(qū)積塊疼痛，加用蒲黃、五靈脂各10 g；伴發(fā)熱者，加薄荷、柴胡各10 g；惡心嘔吐者，加藿香10 g，竹茹15 g；若舌光無(wú)苔者，加石斛、沙參各10 g；有出血傾向者，加白茅根、仙鶴草各10 g；若肝腎虧損者，加山茱萸、枸杞各10 g；伴大量腹腔積液，加豬苓、澤蘭各10 g；若黃疸明顯者，加茵陳10 g。于精準(zhǔn)TACE治療前1周開始服用，湯劑由本院中藥制劑室統(tǒng)一煎制，每天1劑，分2次服，連服5周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①觀察治療前后谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、AFP變化情況。②參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]中本病的癥狀分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，觀察患者癥狀及體征：無(wú)癥狀(0分)，輕度(1分)，中度(2分)，重度(3分)，不同癥狀同時(shí)出現(xiàn)時(shí)運(yùn)用累加法，分別于治療前和治療后各記錄1次。③觀察實(shí)體瘤大小變化，并評(píng)價(jià)其臨床療效。④觀察患者不良反應(yīng)，并于每周監(jiān)測(cè)患者血生化與血常規(guī)，監(jiān)測(cè)重大臟器功能。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用(±s)表示，行t檢驗(yàn)；2組率的比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)際通用的WHO實(shí)體瘤治療客觀效果判定標(biāo)準(zhǔn)[10]。完全緩解(CR)：所見病灶完全消失，并至少能夠維持4周以上；部分緩解(PR)：病灶的最大徑和它的最大垂直徑的乘積減少了1/2以上，并維持4周以上，且沒(méi)出現(xiàn)新的病變；無(wú)變化(NC)：病灶的兩徑之積縮小1/2以下或增大1/4以下，無(wú)新病灶出現(xiàn)；惡化(PD)：病灶的兩徑乘積增大1/4以上，或出現(xiàn)新病灶。有效率=CR+PR。

4.2 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則 (試行)》[9]制定。

4.3 2組治療前后實(shí)體瘤變化比較 見表1。治療后2組實(shí)體瘤(病灶的最大徑和它的最大垂直徑的乘積)均較治療前縮小(P＜0.01)，但2組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

4.4 2組實(shí)體瘤療效比較 見表2。有效率治療組為36.67%，對(duì)照組為26.67%，2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

4.5 2組治療前后臨床癥狀積分比較 見表3。治療后2組中醫(yī)癥狀積分均較治療前明顯改善(P＜0.01)，且治療組積分改善較對(duì)照組更顯著(P＜0.01)。

4.6 2組治療前后肝功能指標(biāo)變化比較 見表4。治療后2組ALT、GGT、TBil值均較治療前明顯降低(P＜0.01)，且治療組ALT、GGT值下降較對(duì)照組更顯著(P＜0.05)。

表1 2組治療前后實(shí)體瘤變化比較(±s) cm2

表1 2組治療前后實(shí)體瘤變化比較(±s) cm2

與本組治療前比較，①P＜0.01

組 別治療組對(duì)照組n 30 30治療前5.5±0.4 5.4±0.4治療后4.4± 0.7①4.7± 0.7①

表2 2組實(shí)體瘤療效比較 例

表3 2組治療前后臨床癥狀積分比較(±s) 分

表3 2組治療前后臨床癥狀積分比較(±s) 分

與本組治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.01

組 別治療組對(duì)照組n 30 30治療前20.9±3.9 22.9±4.0治療后11.5± 3.6①②14.1±4.0

表4 2組治療前后肝功能指標(biāo)變化比較(±s)

表4 2組治療前后肝功能指標(biāo)變化比較(±s)

與本組治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別治療組對(duì)照組n ALT(U/L) GGT(U/L) TBil(μmol/L)30 30治療前61.1±16.3 63.1±20.2治療后43.7± 13.4①②50.1± 6.6①治療前408.3±54.4 435.4±54.9治療后237.5± 16.7①②275.3± 28.2①治療前23.4±6.6 22.6±8.7治療后18.9± 4.2①18.9±5.0

4.7 2組治療前后AFP變化比較 見表5。治療后2組AFP值均較治療前明顯改善(P＜0.01)，且治療組AFP值改善較對(duì)照組更顯著(P＜0.01)。

表5 2組治療前后AFP變化比較(±s) ng/mL

表5 2組治療前后AFP變化比較(±s) ng/mL

與本組治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.01

組 別治療組對(duì)照組n 30 30治療前585.5±192.4 556.4±232.6治療后157.8± 39.7①②198.1±39.0

4.8 不良反應(yīng) 2組患者在診治過(guò)程中偶有惡心、腹脹、納差、疲乏無(wú)力等不適，未出現(xiàn)重大不良反應(yīng)，療程結(jié)束后上述癥狀減退或消失。臟器功能未見異常改變。檢測(cè)血常規(guī)、生化指標(biāo)未見明顯異常。

5 討論

原發(fā)性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤，具有高度惡變、強(qiáng)轉(zhuǎn)移性、短生存期等特點(diǎn)，是危害人類的一大疾病[11]。本病起病隱匿，確診時(shí)多數(shù)患者已發(fā)展為中晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)時(shí)機(jī)，因此，目前迫切需要尋求一種積極的非手術(shù)的綜合治療方法。中醫(yī)中藥療法目前廣泛應(yīng)用于中晚期本病患者中，有著良好的療效。中醫(yī)學(xué)中無(wú)原發(fā)性肝癌的病名，結(jié)合其癥狀可歸屬于腹脹、臌脹、黃疸等范疇，本虛標(biāo)實(shí)為其主要病機(jī)，病因?yàn)樘怠?、毒、虛，病位在肝膽，可累及脾胃。TACE術(shù)后瘀毒互結(jié)，正氣損傷，氣血生化無(wú)源，致使脾虛更甚。治療上予膈下逐瘀湯活血化瘀，解毒散結(jié)，扶正驅(qū)邪，顧護(hù)中土，養(yǎng)肝補(bǔ)脾。方中紅花、桃仁活血消積化瘀；黨參健脾益氣；當(dāng)歸、川芎活血養(yǎng)血行血，化瘀不傷正；枳實(shí)行氣消積；薏苡仁、炒白術(shù)健脾利濕；牡丹皮清熱涼血，亦可活血化瘀；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏活血化瘀、健脾益氣功效。有研究報(bào)道，膈下逐瘀湯有利膽，抑制血小板聚集，從而改善血液黏稠度，調(diào)節(jié)微循環(huán)，降低門靜脈壓力，提高機(jī)體免疫力及修復(fù)能力等[12]。

本觀察結(jié)果顯示，膈下逐瘀湯聯(lián)合精準(zhǔn)TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌，可提高其綜合療效，改善肝功能，縮小瘤體，一定程度地改善患者生活質(zhì)量。患者ALT、GGT、AFP等均明顯下降，這說(shuō)明采用該方法后患者的肝功能得到保護(hù)，這可能和該藥物有保護(hù)肝功能有關(guān)，能通過(guò)改善微循環(huán)進(jìn)一步改善肝功能。