肺癌術(shù)后靜脈血栓栓塞癥相關(guān)危險(xiǎn)因素分析：?jiǎn)沃行难芯?/h1>
2018-09-04 11:40:00崔松平李輝田博宋春鳳胡濱
中國(guó)肺癌雜志 2018年10期
崔松平 李輝 田博 宋春鳳 胡濱
靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）是胸外科術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生不但延長(zhǎng)了患者的住院時(shí)間，占用了大量的醫(yī)療資源，對(duì)患者的預(yù)后也造成了嚴(yán)重的影響。本課題組先期的研究已經(jīng)證實(shí)了肺癌術(shù)后VTE的發(fā)生率是16.4%[1]。但是肺癌術(shù)后發(fā)生VTE究竟與哪些因素相關(guān)，我國(guó)目前尚無(wú)相關(guān)研究。本研究的目的是通過(guò)分析肺癌術(shù)后發(fā)生VTE患者的臨床資料，試圖尋找高危因素，為今后臨床實(shí)踐和進(jìn)一步研究提供證據(jù)。
1 資料與方法
1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心研究，以2016年7月-2017年12月于我院胸外科接受肺癌手術(shù)治療的病例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性肺癌患者；②接受手術(shù)治療；③手術(shù)前后均行下肢靜脈超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺轉(zhuǎn)移癌；②術(shù)前下肢超聲明確有深靜脈血栓（deep vein thrombosis, DVT）；③患者術(shù)后未行下肢多普勒超聲檢查；④有其他血液系統(tǒng)疾病；⑤術(shù)前、術(shù)后因其他疾病應(yīng)用抗凝治療。
1.2 資料收集 采集一般資料：所有研究對(duì)象資料采用統(tǒng)一的資料收集表格，其中包括患者的基本信息（年齡、性別、合并疾病、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)等）、實(shí)驗(yàn)室檢查（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性比、血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體、腫瘤標(biāo)記物等）、肺功能檢查[第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second, FEV1）、最大通氣量（maximal voluntary ventilation, MVV）等]、手術(shù)的相關(guān)信息（手術(shù)方式、切除范圍、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、出血量等）、腫瘤病理資料（腫瘤大小、分類、分化程度、血管浸潤(rùn)、脈管癌栓等）。
VTE相關(guān)檢查：所有患者行Caprini風(fēng)險(xiǎn)分層，評(píng)分≤4分為VTE低危、5分-8分為中危和≥9分為高危。入組患者手術(shù)前術(shù)后均行下肢多普勒超聲以明確有無(wú)DV T，如存在以下幾項(xiàng)情況之一，還需行CT肺動(dòng)脈造影（computed tomography pulmonary angiography, CTPA）除外有無(wú)新發(fā)肺栓塞（pulmonary embolism, PE）：①出現(xiàn)肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism, PTE）典型癥狀（胸痛、咯血或無(wú)法解釋的低氧血癥和呼吸困難）；②Caprini評(píng)分≥9分；③術(shù)后新發(fā)的DVT。
1.3 診斷依據(jù)及標(biāo)準(zhǔn) 肺癌的診斷以腫瘤病理學(xué)結(jié)果為依據(jù)，肺癌的分期參照2016年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）推薦的第八版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)；深靜脈血栓經(jīng)彩色多普勒超聲檢查診斷，PTE經(jīng)CT肺動(dòng)脈造影診斷。術(shù)后VTE事件定義為術(shù)前明確無(wú)VTE的患者，術(shù)后經(jīng)下肢靜脈超聲診斷為深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）（包括肌間靜脈血栓）或經(jīng)CTPA診斷為PE。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 呈正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（QR）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比和率表示，用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析。所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 21.0數(shù)據(jù)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 基線資料分析 2016年7月-2017年12月，共339例患者入組，其中術(shù)后診斷VTE 39例（VTE組），其中DVT 35例，PTE 1例，DVT合并PE 13例；未發(fā)生VTE 300例（對(duì)照組）。VTE組年齡明顯大于對(duì)照組年齡（65.3±1.4vs59.4±0.6,P=0.01）；在性別、BMI、ASA評(píng)分、吸煙、合并癥等方面，VTE組與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。
2.2 術(shù)前輔助檢查資料分析 所有患者術(shù)前均行血常規(guī)、血生化、凝血七項(xiàng)、腫瘤標(biāo)記物、肺功能、下肢靜脈超聲等檢查。其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性比、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血小板計(jì)數(shù)在VTE組與對(duì)照組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血生化檢查：術(shù)前血鈉、總膽紅素、白蛋白水平在VTE組與對(duì)照組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。腫瘤標(biāo)記物檢查：VTE組與對(duì)照組間除CEA水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（10.1±4.1vs7.4±2.0,P=0.014）外，ProGRP、AFP、SCC、NSE、CA125、CYFRA211水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。VTE組術(shù)前D-二聚體水平高于對(duì)照組（0.548±0.13vs0.389±0.05），且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.001）。肺功能檢查：VTE組FEV1、PEF、MVV、DLCOcSB均低于對(duì)照組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。下肢靜脈超聲示VTE組肌間靜脈擴(kuò)張比率高于對(duì)照組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.000）（表2）。
2.3 手術(shù)相關(guān)因素分析 本組包括左肺手術(shù)133例（39.2%），右肺手術(shù)206例（60.8%）；手術(shù)方式為開(kāi)胸手術(shù)74例（21.8%），胸腔鏡手術(shù)265例（78.2%）；手術(shù)切除部位為上葉165例（48.8%），中葉13例（3.8%），下葉76例（23.3%），復(fù)合肺葉85例（25.1%）。手術(shù)術(shù)式包括肺局部切除（楔形切除和肺段切除）47例（13.9%），肺葉切除（含復(fù)合肺葉切除）286例（84.3%），全肺切除6例（1.8%）。開(kāi)胸手術(shù)患者的術(shù)后VTE發(fā)生率明顯高于胸腔鏡手術(shù)患者，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著差異（P=0.024）。VTE組手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、出血量均大于對(duì)照組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.01,P=0.04）。VTE組住院時(shí)長(zhǎng)較對(duì)照組長(zhǎng)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.466）（表3）。
表 1 肺癌患者基線信息分析Tab 1 Analysis of baseline information of lung cancer patients
2.4 病理相關(guān)因素分析 本組術(shù)后病理結(jié)果顯示為小細(xì)胞肺癌11例（3.2%），非小細(xì)胞肺癌328例（97.8%）；其中肺鱗癌63例（18.6%），肺腺癌260例（76.7%）。TNM分期：0期-II期279例（85.1%），III期-IV期49例（14.9%）。病理相關(guān)因素分析示：病理類型、血管浸潤(rùn)、脈管癌栓、TNM分期、病理分期在VTE組與對(duì)照組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表4）。
2.5 多因素Logistic回歸分析 將上述單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素（年齡、CEA、D-二聚體、肺功能、肌間靜脈擴(kuò)張、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、手術(shù)方式、出血量是肺癌術(shù)后合并VTE的危險(xiǎn)因素）納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：下肢肌間靜脈擴(kuò)張、手術(shù)方式、FEV1水平是肺癌手術(shù)患者合并靜脈血栓栓塞癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（見(jiàn)表5）。
3 討論
VTE是外科手術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，也是影響患者預(yù)后的重要原因。肺癌患者發(fā)生VTE的機(jī)制十分復(fù)雜，涉及遺傳性和獲得性因素的相互關(guān)聯(lián)，多種機(jī)制導(dǎo)致了患者血纖溶-抗凝系統(tǒng)的失衡，癌細(xì)胞及其代謝產(chǎn)物使得患者血液處于高凝狀態(tài)。研究證實(shí)肺癌是發(fā)生VTE的高危因素[2]，在我們先前的研究中肺良性腫瘤術(shù)后VTE的發(fā)生率是7.5%，惡性腫瘤發(fā)病率是16.4%[1]，也進(jìn)一步證實(shí)了該觀點(diǎn)。為明確肺癌手術(shù)患者合并VTE的相關(guān)危險(xiǎn)因素，我們開(kāi)展了這項(xiàng)單中心研究。
表 2 肺癌患者術(shù)前輔助檢查信息分析Tab 2 Analysis of preoperative auxiliary examination information in patients with lung cancer
表 3 手術(shù)相關(guān)因素分析Tab 3 Analysis of surgical related factors
表4 病理相關(guān)因素分析Tab 4 Analysis of pathological factors
表 5 肺癌手術(shù)患者合并靜脈血栓栓塞的Logistics回歸分析Tab 5 Logistic regression analysis of venous thromboembolism in patients with lung cancer surgery
本研究的患者基線資料單因素分析中，高齡是肺癌患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素（P=0.01），性別、BMI、ASA、吸煙量、基礎(chǔ)疾病與VTE的發(fā)生沒(méi)有顯著相關(guān)性?；仡櫸墨I(xiàn)發(fā)現(xiàn)，年齡與VTE發(fā)生的相關(guān)性有爭(zhēng)議，部分研究認(rèn)為高齡是肺癌合并VTE的高危因素[3]，另一部分則認(rèn)為年齡的增大反而降低了VTE的發(fā)生率[4]，我們認(rèn)為這可能與研究對(duì)象的選擇相關(guān)，本研究以肺癌手術(shù)患者作為研究對(duì)象，首先部分高齡不耐受手術(shù)的患者未納入研究，因而數(shù)據(jù)可能有所偏倚。近期一項(xiàng)研究顯示，高血壓等心血管疾病會(huì)增加VTE的發(fā)病率[5]，在本研究中未得到證實(shí)。
血清檢驗(yàn)分析中，CEA和術(shù)前D-二聚體水平在VTE組與對(duì)照組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性比、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血小板計(jì)數(shù)、術(shù)前血鈉、總膽紅素、白蛋白水、ProGRP、AFP、SCC、NSE、CA125、CYFRA211水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。CEA水平與VTE相關(guān)性在既往文獻(xiàn)中提及較少，但也有部分文獻(xiàn)支持CEA水平的升高與PE的發(fā)生相關(guān)[5]，這與本研究相符；D-二聚體水平代表了患者術(shù)前的凝血狀態(tài)[6]，其敏感性高而特異性較差，因此多用于VTE的輔助診斷與預(yù)后監(jiān)測(cè)[7]。有部分研究認(rèn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高、中性比升高、血小板計(jì)數(shù)升高、血紅蛋白水平降低會(huì)增加VTE的發(fā)生率[8-10]，白蛋白水平、術(shù)前血鈉水平降低[11,12]也會(huì)增加VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但在本研究中VTE組與對(duì)照組未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
在Caprini評(píng)分中，肺功能是重要的評(píng)分項(xiàng)目。在本研究中我們納入了患者術(shù)前肺功能的相關(guān)資料，如FEV1、PEF、MVV、DLCOcSB等。在單因素分析中，VTE組肺功能相關(guān)數(shù)據(jù)均低于對(duì)照組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。考慮到肺功能與年齡有多重共線性，因而在多因素分析中我們?nèi)藶榈靥蕹四挲g，并將FEV1作為肺功能的代表性指標(biāo)納入多因素分析，結(jié)果顯示FEV1水平是肺癌合并VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我們推測(cè)這可能與缺氧造成的血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，但仍需更多的研究數(shù)據(jù)證實(shí)。在下肢靜脈超聲方面，我們把下肢肌間靜脈擴(kuò)張定義為下肢超聲結(jié)果異常，未見(jiàn)明顯異常則為正常。在單因素分析中，下肢超聲結(jié)果異常與VTE有明確相關(guān)性，繼而納入多因素分析，結(jié)果顯示下肢超聲結(jié)果異常是肺癌合并VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。下肢肌間靜脈通常指小腿肌間靜脈叢與跖靜脈叢、大腿內(nèi)收靜脈叢同屬下肢深靜脈叢，位于小腿腹側(cè)肌群中，由于分支多，靜脈管徑細(xì)小，管壁薄，靜脈瓣數(shù)量較少，血流速度緩慢，以及周圍為無(wú)深筋膜等堅(jiān)硬組織等原因，因而容易形成血栓。目前認(rèn)為肌間靜脈血栓是DVT的一種類型，通常起病隱匿，病變范圍小，尤其是年輕患者常常臨床癥狀較輕,多被忽視。近期一項(xiàng)納入1,027例腫瘤患者的研究顯示靜脈曲張?jiān)龃罅薞TE發(fā)生的概率[13]，這與我們的研究結(jié)果相符。
肺癌手術(shù)涉及重要血管的阻斷，不可避免會(huì)造成局部動(dòng)靜脈的損傷，而血管內(nèi)皮的損傷會(huì)使膠原和基底膜暴露，同時(shí)釋放組織因子（tissue factor, TF），促進(jìn)血小板的凝集，導(dǎo)致血栓形成；血管的阻斷也會(huì)導(dǎo)致動(dòng)靜脈壓力、血液流速以及凝血平衡的改變，促進(jìn)血栓的形成；手術(shù)過(guò)程中的靜臥以及術(shù)后的長(zhǎng)時(shí)間臥床，可導(dǎo)致下肢肌肉泵回流作用減弱，下肢靜脈擴(kuò)張患者靜脈血回流受阻，易發(fā)生血栓事件。在手術(shù)相關(guān)因素的分析中，手術(shù)方式（開(kāi)胸vs胸腔鏡）、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、出血量在VTE組與對(duì)照組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，手術(shù)切除方式未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，VTE組住院時(shí)間大于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。開(kāi)胸手術(shù)相比于胸腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后恢復(fù)期長(zhǎng)，術(shù)后疼痛導(dǎo)致臥床時(shí)間更長(zhǎng)可能是VTE發(fā)生率增高的原因；手術(shù)長(zhǎng)時(shí)間的制動(dòng)以及麻醉藥物的影響增加了VTE的發(fā)生率；出血量與VTE的相關(guān)性主要體現(xiàn)在凝血平衡的破壞以及特殊情況下輸血對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的改變[2]。本研究中肺癌手術(shù)患者以早期肺腺癌為主，手術(shù)切除方式以肺葉切除為主，肺楔形切除、亞肺葉切除及全肺切除數(shù)量較少，未表現(xiàn)出與VTE發(fā)生的相關(guān)性。多項(xiàng)研究顯示全肺切除是發(fā)生VTE的高危因素[3]，但也有文獻(xiàn)顯示手術(shù)切除范圍與VTE的發(fā)生無(wú)關(guān)[14]。本組VTE組住院時(shí)長(zhǎng)大于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。發(fā)生VTE的患者需要接受抗凝治療，一定程度上會(huì)延長(zhǎng)住院時(shí)間，尤其是發(fā)生PE的患者[15,16]，同時(shí)也會(huì)造成更多的醫(yī)療費(fèi)用以及護(hù)理費(fèi)用[17]。
腫瘤細(xì)胞可以直接表達(dá)TF來(lái)激活凝血，也可以通過(guò)分泌IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子等作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，使之上調(diào)組織因子的表達(dá)、調(diào)控蛋白C途徑、活化血小板，間接激活凝血，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成。腫瘤病理資料分析中，病理類型、血管侵犯、脈管癌栓、病理分期等因素在VTE組與對(duì)照組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但多項(xiàng)研究顯示肺腺癌、腫瘤分化程度低、腫瘤晚期、N3是VTE的高危因素[3,18-22]。我們考慮由于本研究納入的是接受手術(shù)的肺癌患者，腫瘤分期較早，病理類型多為肺腺癌（76.7%），因而數(shù)據(jù)可能存在偏倚。
目前，胸外科肺癌術(shù)后患者預(yù)防性抗凝用藥并不規(guī)范，且抗凝藥的選擇、用量、有效性、安全性有待評(píng)估，因而本研究未納入抗凝相關(guān)因素的分析。本研究的研究對(duì)象為接受手術(shù)的肺癌患者，目的是明確其危險(xiǎn)因素，相比于其他肺癌合并VTE的研究，結(jié)論有一定局限性，仍需更多臨床數(shù)據(jù)的支持。
綜上所述，本研究結(jié)果提示：年齡、CEA水平、D-二聚體水平、肺功能、肌間靜脈擴(kuò)張、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、出血量是肺癌術(shù)后VTE的危險(xiǎn)因素，其中，F(xiàn)EV1、手術(shù)方式、下肢肌間靜脈擴(kuò)張是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
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1 資料與方法
1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心研究，以2016年7月-2017年12月于我院胸外科接受肺癌手術(shù)治療的病例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性肺癌患者；②接受手術(shù)治療；③手術(shù)前后均行下肢靜脈超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺轉(zhuǎn)移癌；②術(shù)前下肢超聲明確有深靜脈血栓（deep vein thrombosis, DVT）；③患者術(shù)后未行下肢多普勒超聲檢查；④有其他血液系統(tǒng)疾病；⑤術(shù)前、術(shù)后因其他疾病應(yīng)用抗凝治療。
1.2 資料收集 采集一般資料：所有研究對(duì)象資料采用統(tǒng)一的資料收集表格，其中包括患者的基本信息（年齡、性別、合并疾病、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)等）、實(shí)驗(yàn)室檢查（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性比、血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體、腫瘤標(biāo)記物等）、肺功能檢查[第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second, FEV1）、最大通氣量（maximal voluntary ventilation, MVV）等]、手術(shù)的相關(guān)信息（手術(shù)方式、切除范圍、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、出血量等）、腫瘤病理資料（腫瘤大小、分類、分化程度、血管浸潤(rùn)、脈管癌栓等）。
VTE相關(guān)檢查：所有患者行Caprini風(fēng)險(xiǎn)分層，評(píng)分≤4分為VTE低危、5分-8分為中危和≥9分為高危。入組患者手術(shù)前術(shù)后均行下肢多普勒超聲以明確有無(wú)DV T，如存在以下幾項(xiàng)情況之一，還需行CT肺動(dòng)脈造影（computed tomography pulmonary angiography, CTPA）除外有無(wú)新發(fā)肺栓塞（pulmonary embolism, PE）：①出現(xiàn)肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism, PTE）典型癥狀（胸痛、咯血或無(wú)法解釋的低氧血癥和呼吸困難）；②Caprini評(píng)分≥9分；③術(shù)后新發(fā)的DVT。
1.3 診斷依據(jù)及標(biāo)準(zhǔn) 肺癌的診斷以腫瘤病理學(xué)結(jié)果為依據(jù)，肺癌的分期參照2016年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）推薦的第八版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)；深靜脈血栓經(jīng)彩色多普勒超聲檢查診斷，PTE經(jīng)CT肺動(dòng)脈造影診斷。術(shù)后VTE事件定義為術(shù)前明確無(wú)VTE的患者，術(shù)后經(jīng)下肢靜脈超聲診斷為深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）（包括肌間靜脈血栓）或經(jīng)CTPA診斷為PE。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 呈正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（QR）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比和率表示，用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析。所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 21.0數(shù)據(jù)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 基線資料分析 2016年7月-2017年12月，共339例患者入組，其中術(shù)后診斷VTE 39例（VTE組），其中DVT 35例，PTE 1例，DVT合并PE 13例；未發(fā)生VTE 300例（對(duì)照組）。VTE組年齡明顯大于對(duì)照組年齡（65.3±1.4vs59.4±0.6,P=0.01）；在性別、BMI、ASA評(píng)分、吸煙、合并癥等方面，VTE組與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。
2.2 術(shù)前輔助檢查資料分析 所有患者術(shù)前均行血常規(guī)、血生化、凝血七項(xiàng)、腫瘤標(biāo)記物、肺功能、下肢靜脈超聲等檢查。其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性比、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血小板計(jì)數(shù)在VTE組與對(duì)照組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血生化檢查：術(shù)前血鈉、總膽紅素、白蛋白水平在VTE組與對(duì)照組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。腫瘤標(biāo)記物檢查：VTE組與對(duì)照組間除CEA水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（10.1±4.1vs7.4±2.0,P=0.014）外，ProGRP、AFP、SCC、NSE、CA125、CYFRA211水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。VTE組術(shù)前D-二聚體水平高于對(duì)照組（0.548±0.13vs0.389±0.05），且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.001）。肺功能檢查：VTE組FEV1、PEF、MVV、DLCOcSB均低于對(duì)照組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。下肢靜脈超聲示VTE組肌間靜脈擴(kuò)張比率高于對(duì)照組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.000）（表2）。
2.3 手術(shù)相關(guān)因素分析 本組包括左肺手術(shù)133例（39.2%），右肺手術(shù)206例（60.8%）；手術(shù)方式為開(kāi)胸手術(shù)74例（21.8%），胸腔鏡手術(shù)265例（78.2%）；手術(shù)切除部位為上葉165例（48.8%），中葉13例（3.8%），下葉76例（23.3%），復(fù)合肺葉85例（25.1%）。手術(shù)術(shù)式包括肺局部切除（楔形切除和肺段切除）47例（13.9%），肺葉切除（含復(fù)合肺葉切除）286例（84.3%），全肺切除6例（1.8%）。開(kāi)胸手術(shù)患者的術(shù)后VTE發(fā)生率明顯高于胸腔鏡手術(shù)患者，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著差異（P=0.024）。VTE組手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、出血量均大于對(duì)照組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.01,P=0.04）。VTE組住院時(shí)長(zhǎng)較對(duì)照組長(zhǎng)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.466）（表3）。
表 1 肺癌患者基線信息分析Tab 1 Analysis of baseline information of lung cancer patients
2.4 病理相關(guān)因素分析 本組術(shù)后病理結(jié)果顯示為小細(xì)胞肺癌11例（3.2%），非小細(xì)胞肺癌328例（97.8%）；其中肺鱗癌63例（18.6%），肺腺癌260例（76.7%）。TNM分期：0期-II期279例（85.1%），III期-IV期49例（14.9%）。病理相關(guān)因素分析示：病理類型、血管浸潤(rùn)、脈管癌栓、TNM分期、病理分期在VTE組與對(duì)照組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表4）。
2.5 多因素Logistic回歸分析 將上述單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素（年齡、CEA、D-二聚體、肺功能、肌間靜脈擴(kuò)張、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、手術(shù)方式、出血量是肺癌術(shù)后合并VTE的危險(xiǎn)因素）納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：下肢肌間靜脈擴(kuò)張、手術(shù)方式、FEV1水平是肺癌手術(shù)患者合并靜脈血栓栓塞癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（見(jiàn)表5）。
3 討論
VTE是外科手術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，也是影響患者預(yù)后的重要原因。肺癌患者發(fā)生VTE的機(jī)制十分復(fù)雜，涉及遺傳性和獲得性因素的相互關(guān)聯(lián)，多種機(jī)制導(dǎo)致了患者血纖溶-抗凝系統(tǒng)的失衡，癌細(xì)胞及其代謝產(chǎn)物使得患者血液處于高凝狀態(tài)。研究證實(shí)肺癌是發(fā)生VTE的高危因素[2]，在我們先前的研究中肺良性腫瘤術(shù)后VTE的發(fā)生率是7.5%，惡性腫瘤發(fā)病率是16.4%[1]，也進(jìn)一步證實(shí)了該觀點(diǎn)。為明確肺癌手術(shù)患者合并VTE的相關(guān)危險(xiǎn)因素，我們開(kāi)展了這項(xiàng)單中心研究。
表 2 肺癌患者術(shù)前輔助檢查信息分析Tab 2 Analysis of preoperative auxiliary examination information in patients with lung cancer
表 3 手術(shù)相關(guān)因素分析Tab 3 Analysis of surgical related factors
表4 病理相關(guān)因素分析Tab 4 Analysis of pathological factors
表 5 肺癌手術(shù)患者合并靜脈血栓栓塞的Logistics回歸分析Tab 5 Logistic regression analysis of venous thromboembolism in patients with lung cancer surgery
本研究的患者基線資料單因素分析中，高齡是肺癌患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素（P=0.01），性別、BMI、ASA、吸煙量、基礎(chǔ)疾病與VTE的發(fā)生沒(méi)有顯著相關(guān)性?；仡櫸墨I(xiàn)發(fā)現(xiàn)，年齡與VTE發(fā)生的相關(guān)性有爭(zhēng)議，部分研究認(rèn)為高齡是肺癌合并VTE的高危因素[3]，另一部分則認(rèn)為年齡的增大反而降低了VTE的發(fā)生率[4]，我們認(rèn)為這可能與研究對(duì)象的選擇相關(guān)，本研究以肺癌手術(shù)患者作為研究對(duì)象，首先部分高齡不耐受手術(shù)的患者未納入研究，因而數(shù)據(jù)可能有所偏倚。近期一項(xiàng)研究顯示，高血壓等心血管疾病會(huì)增加VTE的發(fā)病率[5]，在本研究中未得到證實(shí)。
血清檢驗(yàn)分析中，CEA和術(shù)前D-二聚體水平在VTE組與對(duì)照組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性比、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血小板計(jì)數(shù)、術(shù)前血鈉、總膽紅素、白蛋白水、ProGRP、AFP、SCC、NSE、CA125、CYFRA211水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。CEA水平與VTE相關(guān)性在既往文獻(xiàn)中提及較少，但也有部分文獻(xiàn)支持CEA水平的升高與PE的發(fā)生相關(guān)[5]，這與本研究相符；D-二聚體水平代表了患者術(shù)前的凝血狀態(tài)[6]，其敏感性高而特異性較差，因此多用于VTE的輔助診斷與預(yù)后監(jiān)測(cè)[7]。有部分研究認(rèn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高、中性比升高、血小板計(jì)數(shù)升高、血紅蛋白水平降低會(huì)增加VTE的發(fā)生率[8-10]，白蛋白水平、術(shù)前血鈉水平降低[11,12]也會(huì)增加VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但在本研究中VTE組與對(duì)照組未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
在Caprini評(píng)分中，肺功能是重要的評(píng)分項(xiàng)目。在本研究中我們納入了患者術(shù)前肺功能的相關(guān)資料，如FEV1、PEF、MVV、DLCOcSB等。在單因素分析中，VTE組肺功能相關(guān)數(shù)據(jù)均低于對(duì)照組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。考慮到肺功能與年齡有多重共線性，因而在多因素分析中我們?nèi)藶榈靥蕹四挲g，并將FEV1作為肺功能的代表性指標(biāo)納入多因素分析，結(jié)果顯示FEV1水平是肺癌合并VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我們推測(cè)這可能與缺氧造成的血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，但仍需更多的研究數(shù)據(jù)證實(shí)。在下肢靜脈超聲方面，我們把下肢肌間靜脈擴(kuò)張定義為下肢超聲結(jié)果異常，未見(jiàn)明顯異常則為正常。在單因素分析中，下肢超聲結(jié)果異常與VTE有明確相關(guān)性，繼而納入多因素分析，結(jié)果顯示下肢超聲結(jié)果異常是肺癌合并VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。下肢肌間靜脈通常指小腿肌間靜脈叢與跖靜脈叢、大腿內(nèi)收靜脈叢同屬下肢深靜脈叢，位于小腿腹側(cè)肌群中，由于分支多，靜脈管徑細(xì)小，管壁薄，靜脈瓣數(shù)量較少，血流速度緩慢，以及周圍為無(wú)深筋膜等堅(jiān)硬組織等原因，因而容易形成血栓。目前認(rèn)為肌間靜脈血栓是DVT的一種類型，通常起病隱匿，病變范圍小，尤其是年輕患者常常臨床癥狀較輕,多被忽視。近期一項(xiàng)納入1,027例腫瘤患者的研究顯示靜脈曲張?jiān)龃罅薞TE發(fā)生的概率[13]，這與我們的研究結(jié)果相符。
肺癌手術(shù)涉及重要血管的阻斷，不可避免會(huì)造成局部動(dòng)靜脈的損傷，而血管內(nèi)皮的損傷會(huì)使膠原和基底膜暴露，同時(shí)釋放組織因子（tissue factor, TF），促進(jìn)血小板的凝集，導(dǎo)致血栓形成；血管的阻斷也會(huì)導(dǎo)致動(dòng)靜脈壓力、血液流速以及凝血平衡的改變，促進(jìn)血栓的形成；手術(shù)過(guò)程中的靜臥以及術(shù)后的長(zhǎng)時(shí)間臥床，可導(dǎo)致下肢肌肉泵回流作用減弱，下肢靜脈擴(kuò)張患者靜脈血回流受阻，易發(fā)生血栓事件。在手術(shù)相關(guān)因素的分析中，手術(shù)方式（開(kāi)胸vs胸腔鏡）、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、出血量在VTE組與對(duì)照組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，手術(shù)切除方式未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，VTE組住院時(shí)間大于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。開(kāi)胸手術(shù)相比于胸腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后恢復(fù)期長(zhǎng)，術(shù)后疼痛導(dǎo)致臥床時(shí)間更長(zhǎng)可能是VTE發(fā)生率增高的原因；手術(shù)長(zhǎng)時(shí)間的制動(dòng)以及麻醉藥物的影響增加了VTE的發(fā)生率；出血量與VTE的相關(guān)性主要體現(xiàn)在凝血平衡的破壞以及特殊情況下輸血對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的改變[2]。本研究中肺癌手術(shù)患者以早期肺腺癌為主，手術(shù)切除方式以肺葉切除為主，肺楔形切除、亞肺葉切除及全肺切除數(shù)量較少，未表現(xiàn)出與VTE發(fā)生的相關(guān)性。多項(xiàng)研究顯示全肺切除是發(fā)生VTE的高危因素[3]，但也有文獻(xiàn)顯示手術(shù)切除范圍與VTE的發(fā)生無(wú)關(guān)[14]。本組VTE組住院時(shí)長(zhǎng)大于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。發(fā)生VTE的患者需要接受抗凝治療，一定程度上會(huì)延長(zhǎng)住院時(shí)間，尤其是發(fā)生PE的患者[15,16]，同時(shí)也會(huì)造成更多的醫(yī)療費(fèi)用以及護(hù)理費(fèi)用[17]。
腫瘤細(xì)胞可以直接表達(dá)TF來(lái)激活凝血，也可以通過(guò)分泌IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子等作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，使之上調(diào)組織因子的表達(dá)、調(diào)控蛋白C途徑、活化血小板，間接激活凝血，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成。腫瘤病理資料分析中，病理類型、血管侵犯、脈管癌栓、病理分期等因素在VTE組與對(duì)照組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但多項(xiàng)研究顯示肺腺癌、腫瘤分化程度低、腫瘤晚期、N3是VTE的高危因素[3,18-22]。我們考慮由于本研究納入的是接受手術(shù)的肺癌患者，腫瘤分期較早，病理類型多為肺腺癌（76.7%），因而數(shù)據(jù)可能存在偏倚。
目前，胸外科肺癌術(shù)后患者預(yù)防性抗凝用藥并不規(guī)范，且抗凝藥的選擇、用量、有效性、安全性有待評(píng)估，因而本研究未納入抗凝相關(guān)因素的分析。本研究的研究對(duì)象為接受手術(shù)的肺癌患者，目的是明確其危險(xiǎn)因素，相比于其他肺癌合并VTE的研究，結(jié)論有一定局限性，仍需更多臨床數(shù)據(jù)的支持。
綜上所述，本研究結(jié)果提示：年齡、CEA水平、D-二聚體水平、肺功能、肌間靜脈擴(kuò)張、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、出血量是肺癌術(shù)后VTE的危險(xiǎn)因素，其中，F(xiàn)EV1、手術(shù)方式、下肢肌間靜脈擴(kuò)張是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
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