路甲鵬

前幾期《臨床研究系列講座》文章針對(duì)研究設(shè)計(jì)、實(shí)施和質(zhì)量控制進(jìn)行了詳細(xì)的闡述，對(duì)開(kāi)展臨床研究設(shè)計(jì)和實(shí)施具有重要指導(dǎo)作用。然而，“殘酷”的現(xiàn)實(shí)告訴我們，再?lài)?yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)、再?lài)?yán)格的研究管理和質(zhì)量控制也無(wú)法避免“錯(cuò)誤”數(shù)據(jù)的出現(xiàn)。所以，數(shù)據(jù)清理是臨床研究的必要過(guò)程，對(duì)提高數(shù)據(jù)分析效率和研究結(jié)果可靠性具有重要意義。但數(shù)據(jù)清理的局限性在于只能針對(duì)錄入到數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行清理，若臨床研究中漏報(bào)不良事件，則無(wú)法通過(guò)數(shù)據(jù)清理發(fā)現(xiàn)。因此，臨床研究需要研究設(shè)計(jì)、實(shí)施管理、質(zhì)量控制以及數(shù)據(jù)清理等環(huán)節(jié)的相輔相成，才能確保研究質(zhì)量。本文擬匯總既往數(shù)據(jù)清理經(jīng)驗(yàn)，介紹臨床研究數(shù)據(jù)清理的流程和關(guān)鍵點(diǎn)，并以“冠心病醫(yī)療結(jié)果評(píng)價(jià)和臨床轉(zhuǎn)化研究（China PEACE）”數(shù)據(jù)清理過(guò)程為例說(shuō)明臨床研究數(shù)據(jù)清理的邏輯順序及注意事項(xiàng)，為臨床研究者開(kāi)展數(shù)據(jù)清理提供借鑒。

1 臨床研究數(shù)據(jù)清理的具體流程

數(shù)據(jù)清理是研究過(guò)程中針對(duì)數(shù)據(jù)重復(fù)或缺失、異常值、邏輯錯(cuò)誤三類(lèi)數(shù)據(jù)問(wèn)題進(jìn)行識(shí)別、查找原因及處理的過(guò)程。其中，連續(xù)變量的異常值主要是指變量取值超出臨床所能接受的合理范圍，如收縮壓為700 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；分類(lèi)變量的異常值是指變量取值與病例報(bào)告表（Case Report Form，CRF）編碼范圍不一致，如CRF中性別變量編碼：男性為1，女性為2，但實(shí)際可能出現(xiàn)性別為0或3等異常值。邏輯錯(cuò)誤的范圍較廣，如日期先后順序錯(cuò)誤、不同來(lái)源同一變量取值不一致、不同時(shí)間點(diǎn)變量取值不符合實(shí)際等問(wèn)題。數(shù)據(jù)清理包括數(shù)據(jù)問(wèn)題核查、確定產(chǎn)生數(shù)據(jù)問(wèn)題的原因、以及處理問(wèn)題數(shù)據(jù)三個(gè)核心過(guò)程[1]。通過(guò)這三個(gè)核心過(guò)程的反復(fù)循環(huán)，不斷提升數(shù)據(jù)質(zhì)量。

數(shù)據(jù)問(wèn)題核查：數(shù)據(jù)問(wèn)題核查可通過(guò)人工檢查和電腦程序檢查兩種方式實(shí)現(xiàn)，建議通過(guò)電腦程序在CRF或人工錄入的數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行核查，能夠提高效率、避免新錯(cuò)誤的產(chǎn)生。在正式開(kāi)始數(shù)據(jù)清理前，負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)清理的研究人員應(yīng)根據(jù)研究方案、CRF以及數(shù)據(jù)清理計(jì)劃編寫(xiě)和測(cè)試邏輯核查程序。對(duì)于數(shù)值變量，應(yīng)在程序中定義異常值的范圍，比如收縮壓在60～250 mmHg范圍以外為異常。對(duì)于主要結(jié)局指標(biāo)相關(guān)變量、日期變量以及多個(gè)來(lái)源同一變量，應(yīng)在程序中定義邏輯錯(cuò)誤的判定條件，比如研究記錄某受試者出院后發(fā)生結(jié)局事件，則該結(jié)局事件發(fā)生的日期應(yīng)在出院日期之后，否則為邏輯錯(cuò)誤。通過(guò)邏輯核查程序輸出報(bào)告，分類(lèi)變量用頻數(shù)和百分比表示，連續(xù)變量用描述統(tǒng)計(jì)量（如均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值等）表示，也可以采用箱圖、散點(diǎn)圖等展示數(shù)據(jù)分布，旨在便于研究人員發(fā)現(xiàn)“錯(cuò)誤”數(shù)據(jù)。同時(shí)產(chǎn)生數(shù)據(jù)質(zhì)疑表，應(yīng)包括“錯(cuò)誤數(shù)據(jù)”所對(duì)應(yīng)的變量、原值、錯(cuò)誤類(lèi)型、對(duì)應(yīng)的受試者ID、研究單位信息以及日期等，方便記錄數(shù)據(jù)質(zhì)疑的整個(gè)過(guò)程。

確定產(chǎn)生數(shù)據(jù)問(wèn)題的原因：該過(guò)程對(duì)不斷改進(jìn)數(shù)據(jù)清理過(guò)程具有重要作用，應(yīng)由主要研究者、負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)清理的研究人員、數(shù)據(jù)分析人員及其他主要研究人員共同參與?；跀?shù)據(jù)核查報(bào)告和質(zhì)疑表，研究人員可以結(jié)合臨床研究方案、CRF以及臨床實(shí)踐，深入剖析每個(gè)或每類(lèi)“錯(cuò)誤”數(shù)據(jù)的原因以及產(chǎn)生問(wèn)題的環(huán)節(jié)，進(jìn)而確定處理“錯(cuò)誤”數(shù)據(jù)的策略。此外，不僅要從某個(gè)變量角度出發(fā)，還要從研究單位的角度出發(fā)，分析“錯(cuò)誤”數(shù)據(jù)是否存在研究單位聚集性，有利于發(fā)現(xiàn)研究實(shí)施過(guò)程中存在的問(wèn)題，消除系統(tǒng)誤差，例如經(jīng)常出現(xiàn)數(shù)據(jù)異常的研究單位是否是因?yàn)檠芯咳藛T變動(dòng)，培訓(xùn)不到位所致等。最后，該過(guò)程還可以幫助研究人員對(duì)已建立的邏輯核查程序進(jìn)行優(yōu)化，包括數(shù)值變量合理取值范圍是否需要調(diào)整，是否需要增加新的邏輯核查條件等。例如，數(shù)據(jù)質(zhì)疑表中記錄某受試者收縮壓為700 mmHg，分析原因發(fā)現(xiàn)可能為研究者填寫(xiě)錯(cuò)誤，可以由研究者核對(duì)后修改。但在該過(guò)程中主要研究者和負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)清理的研究人員應(yīng)考慮如何避免在發(fā)生類(lèi)似錯(cuò)誤，比如在電子CRF中增加邏輯核查程序。

處理問(wèn)題數(shù)據(jù)：每次數(shù)據(jù)核查完成后，研究人員應(yīng)將產(chǎn)生的質(zhì)疑表以電子或紙質(zhì)文檔的形式發(fā)送給各研究單位。各研究單位工作人員對(duì)每個(gè)疑問(wèn)進(jìn)行認(rèn)真核對(duì)，并逐一答復(fù)。負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)清理的人員檢查返回的質(zhì)疑表后，根據(jù)質(zhì)疑表對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。處理方式包括更正、刪除或保留原值。若無(wú)法找到異常值所對(duì)應(yīng)的正確數(shù)值，則刪除該異常值。若研究單位對(duì)可能存在問(wèn)題的數(shù)值變量進(jìn)行再次測(cè)量，且兩次結(jié)果相近，可用兩次測(cè)量結(jié)果的均值替換原有數(shù)值。若質(zhì)疑表有未被解決的質(zhì)疑，將以新的質(zhì)疑表形式再次發(fā)出。如果數(shù)據(jù)缺失為隨機(jī)缺失，在后續(xù)分析過(guò)程中可采用均值或多重填補(bǔ)等方法進(jìn)行填補(bǔ)[2]。如果數(shù)據(jù)缺失超過(guò)30%，建議盡量不使用該變量。如果是結(jié)局事件出現(xiàn)缺失，如患者是否死亡變量缺失，則不能填補(bǔ)。

2 臨床研究數(shù)據(jù)清理的關(guān)鍵點(diǎn)

明確數(shù)據(jù)清理計(jì)劃：研究人員在設(shè)計(jì)階段應(yīng)制定數(shù)據(jù)清理計(jì)劃，用于指導(dǎo)數(shù)據(jù)清理的各項(xiàng)工作。數(shù)據(jù)清理計(jì)劃具體內(nèi)容應(yīng)包括數(shù)據(jù)清理的時(shí)間安排和頻率、數(shù)據(jù)清理內(nèi)容、不同類(lèi)型數(shù)據(jù)問(wèn)題（如缺失、異常值或邏輯錯(cuò)誤等）的處理方法、數(shù)據(jù)問(wèn)題的反饋糾正流程、數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定及存儲(chǔ)、各環(huán)節(jié)的具體責(zé)任人以及文件管理等。根據(jù)研究需要，還包括紙質(zhì)或電子CRF交接流程、數(shù)據(jù)錄入方法以及質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)庫(kù)安全等內(nèi)容。

盡早開(kāi)始數(shù)據(jù)清理：絕大多數(shù)數(shù)據(jù)問(wèn)題是在研究實(shí)施過(guò)程中出現(xiàn)的，有些數(shù)據(jù)缺失或異常很難彌補(bǔ)。而對(duì)數(shù)據(jù)問(wèn)題的處理需要各研究單位進(jìn)行核實(shí)、更正，甚至需要研究受試者的配合。此外，若由于CRF設(shè)計(jì)有誤導(dǎo)致的數(shù)據(jù)問(wèn)題，可通過(guò)修改CRF避免數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的再次出現(xiàn)。因此，數(shù)據(jù)清理應(yīng)在數(shù)據(jù)采集開(kāi)始后盡早開(kāi)始，不應(yīng)在研究數(shù)據(jù)采集結(jié)束后才進(jìn)行數(shù)據(jù)清理。

做好數(shù)據(jù)清理記錄：首先，應(yīng)記錄清理數(shù)據(jù)庫(kù)的基本信息，如數(shù)據(jù)庫(kù)產(chǎn)生的日期、樣本量等。數(shù)據(jù)清理過(guò)程中所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)質(zhì)疑表和邏輯核查報(bào)告應(yīng)進(jìn)行歸檔保存。數(shù)據(jù)質(zhì)疑表作為數(shù)據(jù)更改的原始記錄必須由各研究單位負(fù)責(zé)回復(fù)疑問(wèn)的工作人員、負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)清理研究人員簽名確認(rèn)，并進(jìn)行妥善保存。在數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行問(wèn)題數(shù)據(jù)處理應(yīng)保留修改記錄。

數(shù)據(jù)庫(kù)和邏輯核查程序的版本管理：數(shù)據(jù)清理后可能會(huì)根據(jù)數(shù)據(jù)清理發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題對(duì)CRF進(jìn)行修改，將導(dǎo)致數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)、邏輯核查程序均發(fā)生相應(yīng)變化。因此，無(wú)論采用紙質(zhì)還是電子CRF，均應(yīng)對(duì)每次數(shù)據(jù)清理的數(shù)據(jù)庫(kù)和邏輯核查程序進(jìn)行版本管理，提高數(shù)據(jù)清理效率，便于跟蹤和回溯數(shù)據(jù)清理過(guò)程。

3 臨床研究數(shù)據(jù)清理實(shí)例

China PEACE中的前瞻性急性心肌梗死研究是一項(xiàng)前瞻性疾病注冊(cè)登記研究，在全國(guó)約40家二級(jí)和三級(jí)醫(yī)院連續(xù)入選超過(guò)4 000例急性心肌梗死患者并進(jìn)行出院后隨訪(fǎng)，采集患者社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)、疾病診斷、質(zhì)量及其預(yù)后等信息，旨在評(píng)價(jià)各項(xiàng)冠心病治療措施在國(guó)人中使用的實(shí)際影響因素、安全性、有效性和效價(jià)比，建立適合國(guó)人并簡(jiǎn)單易行的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，以最優(yōu)化的臨床實(shí)踐模式和醫(yī)療資源配置改善急性心肌梗死患者的預(yù)后[3]。

數(shù)據(jù)來(lái)源及內(nèi)容：（1）調(diào)查問(wèn)卷：人口學(xué)信息、社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)信息、既往病史、危險(xiǎn)因素、健康狀況評(píng)價(jià)量表以及出院后發(fā)生的結(jié)局事件。（2）病歷：疾病診斷、發(fā)病情況、心電圖、冠狀動(dòng)脈造影等輔助檢查報(bào)告、院內(nèi)治療措施、藥物治療、出院醫(yī)囑、院內(nèi)結(jié)局事件等。（3）冠狀動(dòng)脈造影影像。（4）生物樣本。由于數(shù)據(jù)來(lái)源和數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)（醫(yī)囑、隨訪(fǎng)事件等數(shù)據(jù)庫(kù)為一對(duì)多的結(jié)構(gòu)）的不同，最終形成六個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)：調(diào)查問(wèn)卷、病歷、醫(yī)囑、隨訪(fǎng)事件、各研究單位實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和中心性實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

數(shù)據(jù)清理邏輯順序和注意事項(xiàng)：該研究的主要目的是分析識(shí)別影響我國(guó)急性心肌梗死患者主要心血管事件發(fā)生的影響因素，建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，為改善臨床實(shí)踐提供循證支持。圍繞該研究目的，我們按照如下邏輯順序，針對(duì)數(shù)據(jù)重復(fù)或缺失、異常值和邏輯錯(cuò)誤三類(lèi)問(wèn)題開(kāi)展數(shù)據(jù)清理：

首先，關(guān)注研究的關(guān)鍵變量和主要結(jié)局指標(biāo)，如受試者ID、時(shí)間變量、隨訪(fǎng)期間事件。結(jié)合病案號(hào)等客觀記錄信息，清理受試者ID錯(cuò)誤、重復(fù)或各來(lái)源數(shù)據(jù)ID不一致等問(wèn)題，確保受試者ID的唯一性。臨床研究包含多個(gè)時(shí)間變量，如發(fā)病日期、入院日期、各項(xiàng)檢查日期、出院日期、事件日期和死亡日期。為了遵循臨床實(shí)踐的邏輯順序，選擇入院日期和出院日期作為優(yōu)先清理的時(shí)間變量，并作為清理其他時(shí)間或判定醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的基準(zhǔn)。例如，急性心肌梗死醫(yī)療質(zhì)量研究會(huì)關(guān)注入院24小時(shí)內(nèi)用藥情況，可通過(guò)比較入院具體時(shí)間和院內(nèi)醫(yī)囑中記錄的首次開(kāi)藥時(shí)間判斷是否給予及時(shí)藥物治療。此外，關(guān)注出院日期、事件日期、死亡日期的前后邏輯關(guān)系，對(duì)判定院內(nèi)或院外死亡，院內(nèi)或院外心血管事件具有決定作用。隨訪(fǎng)期間心血管事件的清理主要是心血管事件的類(lèi)型（死亡事件或其他事件）和發(fā)生時(shí)間。心血管事件的診斷是否正確，應(yīng)由臨床專(zhuān)業(yè)醫(yī)師判定，不在數(shù)據(jù)清理的范疇。

其次，清理心血管事件相關(guān)的醫(yī)院、醫(yī)療服務(wù)和患者水平影響因素。部分患者水平影響因素可以從病歷和調(diào)查問(wèn)卷兩個(gè)來(lái)源獲取，可以相互補(bǔ)充。例如既往病史，通常調(diào)查問(wèn)卷采集的信息比病歷記錄的更全面。如果出現(xiàn)病歷和調(diào)查問(wèn)卷數(shù)據(jù)的不一致，需根據(jù)臨床診療實(shí)踐和研究經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷，以更可靠的數(shù)據(jù)來(lái)源為準(zhǔn)，比如患者職業(yè)應(yīng)以調(diào)查問(wèn)卷為準(zhǔn)，醫(yī)保支付類(lèi)型以病歷為準(zhǔn)。如果數(shù)據(jù)清理時(shí)遇到?jīng)]有證據(jù)支持的數(shù)據(jù)問(wèn)題，可暫時(shí)不清理，撰寫(xiě)報(bào)告或科研論文寫(xiě)作時(shí)，根據(jù)實(shí)際需求再單獨(dú)處理（表 1）。

表1 研究實(shí)施過(guò)程中可暫時(shí)不進(jìn)行處理的數(shù)據(jù)錯(cuò)誤情況

綜上所述，臨床研究數(shù)據(jù)清理貫穿研究的整個(gè)過(guò)程，對(duì)于彌補(bǔ)研究設(shè)計(jì)或?qū)嵤┻^(guò)程中存在的問(wèn)題、提高研究數(shù)據(jù)質(zhì)量具有重要作用。臨床研究人員應(yīng)高度重視數(shù)據(jù)清理的重要性，緊緊圍繞研究目的，把握關(guān)鍵環(huán)節(jié)開(kāi)展數(shù)據(jù)清理工作。