石貴昌，望開森，鄒 龑，邵垌仁

(1.湖北省宜昌市夷陵醫(yī)院急診科 443100；2.湖北省宜昌市夷陵醫(yī)院康復科 443100；3.解放軍31672部隊，重慶 402760；4.解放軍31667部隊，成都 611200)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一類嚴重的呼吸系統(tǒng)疾病，臨床上較為常見，其發(fā)病率及病死率均居高不下。據(jù)統(tǒng)計，到2020年COPD將成為病死率居世界第3位的慢性疾病[1]。COPD發(fā)病機制尚不明確，多數(shù)研究證實蛋白酶/抗蛋白酶機制是其中重要的影響因素，而基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)/基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)的失衡是其中最為明顯的影響因子。維生素D[25-(OH)D3]的缺乏能夠直接反映患者肺功能及疾病的嚴重程度[2-3]。通過電針治療可以調節(jié)內皮源性血管收縮，緩解體內氧化和抗氧化失衡，中藥黃芪具有抗炎、抗氧化等生物特性，二者均能通過抑制促炎性細胞表達，提高氣道黏膜纖毛和氣道表面液體清除，防止肺部缺氧的進一步惡化，減輕肺損傷。目前對二者聯(lián)合治療穩(wěn)定期COPD患者的研究鮮有報道，本研究旨在通過電針聯(lián)合黃芪注射液在治療穩(wěn)定期COPD患者的臨床效果進行評價。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2014年12月宜昌市夷陵醫(yī)院呼吸內科收治的120例重度穩(wěn)定期COPD患者作為研究對象。用隨機數(shù)字表法分為3組，對照組(n=40)采用常規(guī)西藥治療，男25例，女15例，年齡45～62歲，平均(58.1±7.8)歲；中藥治療組(n=40)在常規(guī)治療的基礎上加用黃芪注射液治療，男26例，女14例，年齡48～75歲，平均(56.2±8.2)歲；聯(lián)合治療組(n=40)采用黃芪注射液配合針刺治療，男23例，女17例，年齡47～73歲，平均(58.1±7.8)歲。3組年齡、性別、體質量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2納入標準 (1)符合2013年中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的COPD診治指南[4]；(2)臨床癥狀主要表現(xiàn)為呼吸困難、慢性咳嗽，部分可伴有多痰，有COPD高危因素接觸史；(3)在吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC<0.70；(4)無支氣管哮喘、充血性心力衰竭、支氣管擴張、肺結核等并發(fā)癥及病史；(5)無腫瘤、心血管疾病、糖尿病及自身免疫性疾病等可能對患者維生素D水平有較大影響的疾病[5]；(6)經(jīng)夷陵醫(yī)院倫理委員會審核通過且患者均簽署知情同意書。

1.3排除標準 (1)近半年內服用維生素D；(2)肝、腎功能嚴重異常無法完成研究；(3)未簽署知情同意書或拒絕配合治療。

1.4治療方法 3組患者均采用基礎治療：按需給予布地奈德/福莫特羅復方干粉吸入劑(160/4.5 μg，2吸/天)吸入治療，療程24周。中藥治療組在對照組基礎上予以黃芪口服液(四川百利)4 g/支，每日2次，同一療程服用24周。聯(lián)合治療組在中藥治療組的基礎上同期給予定喘穴位電針治療，患者以毫針直刺穴位，進針30 min后連接電針治療儀(G6805-2型，20次/分)，每3天進行1次，12周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.5檢測方法 分別采集3組患者治療前后外周空腹靜脈血3 mL，室溫置2 h后，血清分離(2 000 r/min離心20 min)，-70 ℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法(ELISA雙抗法)檢測維生素D(德國羅氏全自動免疫分析儀，Cobas E411)、MMP-9/TIMP-1、中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)、α1-抗胰蛋白酶(α1-AT，芬蘭雷勃)水平，并測定白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平(瑞士羅氏，E170)。測試治療前后患者肺功能記錄：測量第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1/預計值%)及第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)，評定3組患者CAT評分。

2 結 果

2.1肺功能及CAT評分比較 3組治療后肺功能均有顯著改善，與治療前進行組內比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，3組治療后組間比較，聯(lián)合治療組FEV1、FVC、FEV1/ FVC及CAT評分改善均優(yōu)于對照組和中藥治療組(P<0.05)，見表1。

2.225-(OH)D3、MMP-9/TIMP-1水平比較 3組組內治療后均有顯著改善(P<0.05)；3組治療后組間比較，聯(lián)合治療組MMP-9、血清TIMP-1水平較其余兩組顯著降低(P<0.05)；而體內25-(OH)D3水平組間比較差異無統(tǒng)計學意義(F=1.305;P=0.275)，見表2。

2.3血清炎性因子比較 3組組內治療后均有顯著降低(P<0.05)；3組治療后組間比較，聯(lián)合治療組IL-8、TNF-α水平較其余兩組顯著降低(P<0.05)；治療后中藥治療組與聯(lián)合治療組NE水平比較差異無統(tǒng)計學意義(q=0.773;P=0.586)，但均優(yōu)于對照組(P<0.05)；α1-AT水平進行組間比較，其差異無統(tǒng)計學意義(F=0.976;P=0.380)，見表3。

表1 肺功能及CAT評分比較

*：P>0.05，與同組治療前比較

表2 血清維生素D、MMP-9/TIMP-1水平比較

表3 血清炎性因子比較

3 討 論

既往臨床試驗表明，黃芪多糖能夠調節(jié)機體纖維化進程，調節(jié)機體免疫，緩解多痰、咳嗽等臨床癥狀，促進痰液排出，消除水腫、保護血管內膜的作用[6-7]。針刺治療是祖國醫(yī)學千百年來通過以表治里來達到疏通經(jīng)絡、暢通血脈的有效方式，能夠通過理、法、方、穴達到調節(jié)機體非特異性免疫、提高抗炎能力、提高免疫穩(wěn)定性、抗感染等作用[8]。中醫(yī)理論認為，肺俞穴是足太陽膀胱經(jīng)中重要穴位，屬肺“背俞穴”，為肺氣輸注的部位，針刺治療能夠疏泄肺氣，通過肺臟氣血的背部反映穴位，通過刺激其經(jīng)絡系統(tǒng)，調節(jié)人體氣血陰陽動態(tài)平衡。而電針經(jīng)穴能夠持續(xù)刺激穴位，臨床研究證實，電針經(jīng)穴能夠有效改善患者單肺通氣功能，提高肺部順應性。針刺信號通過穴位刺激外周神經(jīng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)接收后向外傳出，大量動物實驗模型及臨床試驗均顯示針灸卻有免疫調節(jié)、抵御感染、進行免疫監(jiān)控，進而達到機體免疫平衡的功效[9-10]。同時，針刺經(jīng)穴能夠調節(jié)CD2+、CD4+等免疫細胞，改善IL-4、γ-干擾素(IFN-γ)等因子水平，進一步調節(jié)患者炎性反應發(fā)生程度。

臨床上通過FEV1、FVC、FEV1/ FVC 3項指標作為患者肺功能評估的重要依據(jù)，而CAT評分常用于COPD患者針對癥狀進行自我評估和檢測，二者聯(lián)合能夠有效反映患者生活質量，對COPD的治療效果有最直接的評定效果[11-12]。本研究結果可以看出，通過積極的抗炎治療，3組患者治療前后肺功能均有較為明顯改善；中藥治療組及聯(lián)合治療組治療后肺功能均好于對照組，其中聯(lián)合治療組效果更佳，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。從患者直觀肺功能表現(xiàn)而言，聯(lián)合治療能夠有效改善穩(wěn)定期COPD患者肺功能狀況，使患者具有更加良好的預后。

MMP及TIMP能夠保持細胞外基質內環(huán)境穩(wěn)定，調節(jié)細胞外基質降解與合成，肺組織中彈性基質的降解最終將導致肺氣腫的形成[13]。正常肺組織中MMP/TIMP系統(tǒng)幾乎沒有表達，只有在肺部存在炎性反應時，炎癥細胞聚集、組織型抑制物水平逐漸增加導致肺基質組織結構重塑，從而引起血清中MMP-9、TIMP-1水平升高，由于其參與了炎癥細胞聚集并具有破壞內皮結構的作用，對MMP/TIMP水平進行測定能夠進一步起到評估氣道重塑程度的作用，判斷COPD病情發(fā)展情況[14-15]。

血清25-羥維生素D能夠維持血鈣水平穩(wěn)定，參與集體免疫調節(jié)劑肺部組織重建，維生素D能夠直觀反映肺功能情況，COPD患者中維生素D缺乏率較高，隨著患者年齡的增加，肝、腎及腸道功能逐漸下降，維生素D合成減少，體內儲備量下降，進一步導致了病情的惡化[16]。

從研究結果可以看出，聯(lián)合治療組相比常規(guī)治療及中藥治療組在改善患者MMP/TIMP系統(tǒng)方面有更加優(yōu)越的表現(xiàn)，可能是由于電針通過電化學刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過迷走神經(jīng)傳導纖維放電，通過膽堿能抗炎通路，抑制巨噬細胞活化，促進乙酰膽堿的合成釋放，改善肺局部應激反應，減輕肺組織損傷，改善COPD患者病情。部分研究表明，COPD患者血清維生素D水平與血清MMP-9水平呈負相關[17]，而本研究中，在患者維生素D增加方面，3組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，可能因為通過抗炎治療，雖然聯(lián)合治療能夠改善MMP/TIMP系統(tǒng)，但在無維生素D輔助治療的基礎上，無法改善患者血清維生素D水平，需在治療中積極補充維生素D，加強室外活動。

NE能夠誘導上皮細胞釋放促炎因子增強炎性反應強度，同時通過影響中性粒細胞黏附、遷移抑制炎性反應。COPD穩(wěn)定期抗蛋白酶含量逐漸降低，致使下呼吸道NE不斷增多，引起黏蛋白合成增加，黏液不斷分泌，加重氣道炎性反應，增加一過性氣道狹窄程度，加重起到阻塞，最終導致肺部組織損傷進行性加重。α1-AT由患者肝臟細胞分泌，與NE產(chǎn)生拮抗作用，能夠抑制NE的釋放，對肺部組織產(chǎn)生保護作用，α1-AT水平升高能夠加強肺組織彈性，殘氣量相對減低，穩(wěn)定期COPD患者體內含量雖然較急性加重期降低但仍高于健康人體內水平。通過比較患者體內炎癥因子水平，更加直觀表明，黃芪能夠有效改善患者體內炎性反應，而在此基礎上加用電針配合治療能夠協(xié)同調節(jié)患者體內炎性因子水平，進一步減緩炎性反應，減輕肺組織、氣道纖維化。

研究過程中，對3組患者用藥后不良反應進行了跟蹤了解，除聯(lián)合治療組有2例患者在電針治療后有部分皮膚過敏情況外，其余治療組均無明顯不良反應。表明治療藥物及方式安全、可靠，但在加用電針治療時，提醒臨床醫(yī)生要注意治療過程中患者的身體狀況，及時作出治療調整。

本研究屬于臨床隨機對照實驗分析，病例數(shù)量有限，研究對象為穩(wěn)定期COPD患者，其患病病理特征具有一定的局限性，對其他進展期COPD患者的臨床治療手段需進行進一步研究。

綜上所述，電針聯(lián)合黃芪注射液治療穩(wěn)定期COPD患者臨床效果較單一治療手段優(yōu)越，能夠顯著降低患者機體炎性反應、改善肺功能，同時是安全有效的臨床治療手段，具有一定的臨床應用價值。