陳玲玲 陳熔杰

藥物經(jīng)口服、注射或其它途徑進(jìn)入人體，引起皮膚黏膜損害稱(chēng)藥物性皮炎或藥物性皮疹，簡(jiǎn)稱(chēng)藥疹。近年來(lái)隨著新藥不斷增加，患者接受藥物治療的幾率日益增加，藥物性皮疹的發(fā)生率也隨之上升。藥疹常伴有皮膚瘙癢、發(fā)燒、納差等癥狀，嚴(yán)重者可累及機(jī)體其他功能，對(duì)患者的生活質(zhì)量存在較大影響，甚至危及生命［1］，應(yīng)得到臨床醫(yī)生的重視。因此，對(duì)藥疹病例進(jìn)行階段性的回顧分析，對(duì)指導(dǎo)醫(yī)生臨床用藥，減少藥疹的發(fā)生，減輕患者患病期間的不適有重要意義。本文通過(guò)對(duì)344例藥物性皮疹病例的回顧性調(diào)查，較為系統(tǒng)地分析藥物、機(jī)體和皮疹發(fā)生的相互關(guān)系和規(guī)律。

1 臨床資料

1.1 資料來(lái)源 通過(guò)醫(yī)院病案室、院內(nèi)電子病例系統(tǒng)收集2010年1月至2015年12月浙江省慈溪市人民醫(yī)院皮膚科診斷為“藥疹”、“藥物性皮炎”、“藥物性皮疹”、“重型藥疹”、“蕁麻疹型藥疹”或其他藥疹類(lèi)型的住院病例，共計(jì)357例。記錄患者的相關(guān)情況，包括：姓名、年齡、性別、臨床診斷、皮疹性狀、發(fā)病過(guò)程、致敏藥物、過(guò)敏史、其他原有疾病、長(zhǎng)期服用的藥物、治療與轉(zhuǎn)歸等，以此獲得357份病例資料。

1.2 資料篩選 藥疹分型標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)趙辨主編的《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》［2］，致敏藥物確定：致敏藥物確定根據(jù)患者既往用藥史和發(fā)疹時(shí)的用藥史結(jié)合藥物潛伏期等診斷，單一藥物易確定，聯(lián)合用藥難于確定時(shí)均納入分析中。根據(jù)陳新謙等主編的《新編藥物學(xué)》進(jìn)行分類(lèi)［3］。入選病例須符合以下條件［4］：（1）有明確用藥史。（2）用藥后發(fā)病，無(wú)其他誘因。（3）入院，出院診斷均為“藥疹”。因此實(shí)際入選病例344例，剔除不合格病例13例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)344份資料進(jìn)行整理后，用Excel2003進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，用率、比的統(tǒng)計(jì)方法和描述性方法進(jìn)行分析，項(xiàng)目包括性別、年齡構(gòu)成比、致敏藥物的種類(lèi)、給藥途徑、藥疹類(lèi)型、過(guò)敏史、潛伏期、臨床伴隨癥狀、病程、轉(zhuǎn)歸、合并用藥等。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡構(gòu)成比 344份病例中男162例（47.09%），女182例（52.91%），男：女為 1：1.12。年齡5～92歲，平均52歲。5～20歲13例，占3.78%；21～30歲 42例， 占 12.21%；31～50歲 98例， 占28.49%；51～60歲53例，占15.41%；61～70歲74例，占21.51%；71～92歲64例，占18.60%。本組病例男女比例基本相當(dāng)，女性略多于男性。61～92歲共138例，占40.12%，臨床醫(yī)生應(yīng)密切注意老年人用藥安全。

2.2 給藥途徑 本文344例病例中，靜脈給藥56例，口服給藥232例，靜脈給藥合并口服給藥47例，其他給藥途徑（外敷、肌注等）9例?？梢?jiàn)口服給藥居多，不易在院內(nèi)觀察，故為減少藥疹的發(fā)生，對(duì)患者進(jìn)行用藥前指導(dǎo)十分重要。

2.3 潛伏期及過(guò)敏史 本文344例病例中，有明確潛伏期的共176例，而在有藥物或食物過(guò)敏史的78例（22.67%）病例中，有明確潛伏期的46例，現(xiàn)將兩者的潛伏期進(jìn)行分析匯總，見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，176患者的潛伏期跨度較大，其中11例患者服用致敏藥物后可立即出現(xiàn)皮疹反應(yīng)，而有48例患者則在14d后才出現(xiàn)，甚至有5例患者的潛伏期≥2個(gè)月。在176例患者中，潛伏期在7d內(nèi)的共有108例（61.36%）。而46例有過(guò)敏史的患者中，潛伏期在7d內(nèi)的共有39例（84.78%），也無(wú)超長(zhǎng)潛伏期的病例，可見(jiàn)有過(guò)敏史患者的潛伏期明顯縮短。

表1 176例患者的潛伏期和46例有過(guò)敏史者的潛伏期比較

2.4 臨床伴隨癥狀 藥疹的伴隨癥狀表現(xiàn)最多的是瘙癢、皮溫升高、發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)，嚴(yán)重者則有全身腫脹、黏膜破潰、肝腎損傷等。見(jiàn)表2。

表2 344例藥疹的臨床伴隨癥狀

2.5 致敏藥物種類(lèi) 通過(guò)分析，致敏藥物中以抗感染類(lèi)藥物最多，共89例（25.87%），其次是抗痛風(fēng)藥51例（14.83%）、中藥制劑37例（10.76%）、解熱鎮(zhèn)痛類(lèi)28例（8.14%）、抗癲癇藥32例（9.30%），而抗感染藥物中又以青霉素類(lèi)和頭孢類(lèi)最多，分別為31例（9.01%）和29例（8.43%）。

2.6 藥疹類(lèi)型與致敏藥物的關(guān)系 藥疹以多形紅斑型（EM）和剝脫性皮炎（ED）最常見(jiàn)，其次為麻疹樣或猩紅樣型（MS）、蕁麻疹型（U）、重癥大皰性表皮松解性皮疹（BENL）、重癥多型紅斑（EMm）和固定型藥疹（FE）?？垢腥绢?lèi)藥物引起的多型紅斑最多，共有32例，其次是抗痛風(fēng)藥和抗癲癇藥，分別有20例和15例。引起剝脫性皮炎的藥物以抗痛風(fēng)藥為最多，有17例，其次是抗感染藥及抗癲癇藥，分別為11例和9例。引起麻疹樣或猩紅熱樣型的藥物以青霉素類(lèi)最多，有13例。中藥制劑大多會(huì)引起多形紅斑型和蕁麻疹型皮疹。

2.7 重型藥疹和致敏藥物的關(guān)系 臨床上將皮損廣泛和伴有全身中毒癥狀及內(nèi)臟受累的藥物性皮疹定義為重癥藥疹［5］，此型病情嚴(yán)重，易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率較高，本資料中重癥藥疹共109例（31.68%），其中由抗感染類(lèi)藥物引起的共23例，占21.10%。由抗痛風(fēng)藥物引起的27例中，21例為別嘌醇，由抗癲癇類(lèi)藥物引起的13例中，9例為卡馬西平。

2.8 致敏藥物及合并用藥情況 344例藥疹病例中，251例明確為一種藥物引起，占72.96%，具體藥物不詳?shù)?4例，占15.70%，懷疑由兩種藥物合用引起的21例，占6.10%，懷疑由四種藥物合用引起的11例，占3.20%，懷疑由≥4種藥物合用引起的7例，占2.03%。由此可見(jiàn)，藥疹大多由簡(jiǎn)單用藥引起，而與合并用藥無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。

2.9 病程與轉(zhuǎn)歸 大多數(shù)患者的治療時(shí)間為8～30d，少數(shù)患者的病程較長(zhǎng)，其中1例長(zhǎng)達(dá)106d。344例病例中治愈222例，好轉(zhuǎn)112例，未愈出院與轉(zhuǎn)院9例，死亡1例。

3 討論

本資料病例中老年人所占比例較多，這可能與老年人體質(zhì)弱、慢性疾病多、用藥種類(lèi)多有關(guān)。本組藥疹以多形紅斑型和剝脫性皮炎最常見(jiàn)，其次為麻疹樣或猩紅樣型、蕁麻疹型、重癥大皰性表皮松解性皮疹、重癥多型紅斑和固定型藥疹，而重癥紫癜型、藥物接觸性皮炎、濕疹樣疹、光敏性皮炎比較少見(jiàn)。致敏藥物中占據(jù)首位的是抗感染類(lèi)藥物，其次是抗痛風(fēng)類(lèi)藥物、中藥制劑、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇類(lèi)藥物?？垢腥绢?lèi)藥物主要集中在頭孢類(lèi)、青霉素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)、喹喏酮類(lèi)，這與此類(lèi)抗感染藥物在臨床使用范圍廣、品種多有關(guān)。中藥作為我國(guó)特色藥物，近年來(lái)越來(lái)越被重視及應(yīng)用，在致敏藥物中的比例越來(lái)越高。引起藥疹的中藥制劑所涉及的品種較廣，由于中藥制劑多為復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，確定藥疹具體由哪一味藥物引起十分困難。中藥制劑引起的藥疹類(lèi)型多樣，因此中藥制劑的臨床應(yīng)用應(yīng)得到密切關(guān)注，臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格掌握中藥制劑應(yīng)用適應(yīng)證，并密切觀察其不良反應(yīng)的發(fā)生情況。解熱鎮(zhèn)痛藥多為復(fù)方成分，易引起交叉過(guò)敏，且多數(shù)為OTC藥物，患者易盲目使用，從而導(dǎo)致該類(lèi)藥物的藥疹發(fā)生率較高。抗痛風(fēng)類(lèi)藥物和抗癲癇類(lèi)藥物中引起藥疹的藥物比較單一，大多數(shù)集中在別嘌醇和卡馬西平，且引起重癥藥疹的比例較大，臨床應(yīng)密切關(guān)注患者用藥后反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外多篇文獻(xiàn)［6-7］報(bào)道藥疹與基因存在一定的關(guān)系。在應(yīng)用卡馬西平和別嘌醇前，如條件允許可做基因篩查［8］。由藥疹類(lèi)型及主要致敏藥物的比例可以說(shuō)明不同藥物與不同藥疹類(lèi)型之間存在一定聯(lián)系。

另外，本資料發(fā)現(xiàn)，除再次服用致敏藥物會(huì)導(dǎo)致皮疹復(fù)發(fā)的情況外，有些患者會(huì)對(duì)某類(lèi)藥物的不同藥物均會(huì)發(fā)生皮疹反應(yīng)，例如1例患者因服用苯巴比妥過(guò)敏，而換用左乙拉西坦（開(kāi)浦蘭）后，又發(fā)生剝脫性皮炎。而有些患者會(huì)對(duì)多種藥物過(guò)敏，例如1例患者藥疹反復(fù)復(fù)發(fā)10年，前后對(duì)中藥、抗炎藥、抗過(guò)敏藥物均產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，由此可知同一機(jī)體可對(duì)多種藥物過(guò)敏或存在交叉過(guò)敏。有過(guò)敏史的患者發(fā)生藥疹的幾率變大，且潛伏期明顯縮短，因此臨床醫(yī)生在問(wèn)診時(shí)，尤其是給患者使用較易發(fā)生皮疹的藥物時(shí)，應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者食物和藥物過(guò)敏史。

由于藥疹類(lèi)型與致敏藥物種類(lèi)存在一定關(guān)系，醫(yī)生應(yīng)掌握其中的規(guī)律，在臨床診治過(guò)程中，對(duì)易引起藥疹的藥物應(yīng)謹(jǐn)慎使用，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史，對(duì)有過(guò)敏史的患者避免使用致敏藥物及可能發(fā)生交叉過(guò)敏的藥物，以減少藥疹的發(fā)生。臨床醫(yī)生用藥時(shí)應(yīng)盡量簡(jiǎn)單化，避免聯(lián)合用藥發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)，其中特別注意中西藥聯(lián)合應(yīng)用引起的不良反應(yīng)；醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)基層醫(yī)療體系管理，加強(qiáng)藥品管理，尤其是對(duì)民族藥物中草藥和蒙藥等，避免患者反復(fù)服用同類(lèi)藥物增加藥物毒性。一旦患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹等癥狀，應(yīng)立即停藥，采取積極的治療方案，藥疹治療方法多樣，針對(duì)不同程度的藥疹患者，應(yīng)注意用藥的合理性，以防治繼發(fā)感染及交叉過(guò)敏的發(fā)生。對(duì)于皮損面積大、滲出多的患者給予大劑量免疫球蛋白沖擊療法，以迅速控制病情，縮短住院時(shí)間，降低病死率。同時(shí)，對(duì)易引起不良反應(yīng)的藥物，藥劑師應(yīng)重點(diǎn)提醒患者，在使用時(shí)注意自我觀察，對(duì)老年人及敏感體質(zhì)的患者也應(yīng)提高關(guān)注度。另外，在患者的病例中應(yīng)建立相應(yīng)的藥歷，記錄其目前服用的藥品，曾經(jīng)服用的藥物，及過(guò)敏史等，方便臨床醫(yī)生尋找病因及致敏藥物，為安全用藥提供保障。