陳洪忠 張云娟 山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心 器械檢查科 （山東 濟南 250000）

內(nèi)容提要： 目的：全面掌握我省醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)醫(yī)療器械臨床試驗開展現(xiàn)狀，《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》實施現(xiàn)狀，提高省內(nèi)企業(yè)醫(yī)療器械臨床試驗的質(zhì)量。方法：針對山東省的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)設計專門的調(diào)研問卷，開展問卷調(diào)查，用Excel軟件進行調(diào)研數(shù)據(jù)的統(tǒng)計處理。結果與結論：省內(nèi)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)基本能夠執(zhí)行《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，規(guī)范實施后更加注重臨床試驗檢查員隊伍建設、臨床試驗團隊更加壯大、專業(yè)化程度提高，更加重視對醫(yī)療器械臨床試驗相關法律法規(guī)的培訓，對臨床監(jiān)查員專業(yè)要求更加嚴格。

為加強對醫(yī)療器械臨床試驗的管理，維護醫(yī)療器械臨床試驗過程中受試者權益，保證醫(yī)療器械臨床試驗過程規(guī)范，結果真實、科學、可靠和可追溯，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》，國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》），自2016年6月1日起施行。要求在中華人民共和國境內(nèi)開展醫(yī)療器械臨床試驗，應當遵循本《規(guī)范》[1]。

為貫徹落實《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)[2015]44號）要求，加強醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督管理，促進臨床試驗相關法律法規(guī)的實施，提高醫(yī)療器械臨床檢查質(zhì)量、效率，提升檢查尺度一致性，全面掌握我省醫(yī)療器械臨床試驗檢查情況，山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心結合實際工作，針對山東省內(nèi)開展臨床試驗的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)開展了一系列調(diào)研工作。本次調(diào)研問卷由各市局轉發(fā)至各生產(chǎn)企業(yè)，并由各市局收集后轉交我中心或者由企業(yè)直接傳真至我中心。本次調(diào)研數(shù)據(jù)涵蓋省內(nèi)大中小各類醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，數(shù)據(jù)具有廣泛的代表性。本次調(diào)研內(nèi)容包括企業(yè)對《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的執(zhí)行情況，《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》實施前后企業(yè)臨床試驗團隊建設情況、項目實施情況、參加培訓情況等多個項目。調(diào)研情況如下。

1.《規(guī)范》實施后對申辦方醫(yī)療器械臨床試驗的影響

1.1 《規(guī)范》實施后醫(yī)療器械臨床試驗相關人員與申辦方的配合程度

調(diào)研發(fā)現(xiàn)，隨著《規(guī)范》的實施以及國家局和省局對臨床試驗重視程度的不斷提升，臨床試驗機構及研究者面臨著越來越嚴格的監(jiān)管和問責，有70%生產(chǎn)企業(yè)認為選擇臨床試驗機構變難，60%的生產(chǎn)企業(yè)認為研究者的配合程度下降，50%的生產(chǎn)企業(yè)認為臨床試驗機構的配合程度下降，66%的生產(chǎn)企業(yè)認為倫理委員會的配合程度下降。

1.2 《規(guī)范》實施后省內(nèi)企業(yè)醫(yī)療器械臨床試驗的數(shù)量

《規(guī)范》的實施及國家局“醫(yī)療器械免臨床目錄”公布，約有30%的申辦方表示其醫(yī)療器械臨床試驗的實施受到影響，實際進行臨床試驗數(shù)量比計劃進行的臨床試驗數(shù)量減少，其中二類臨床試驗數(shù)量平均減少約40%，三類臨床試驗平均減少約20%，其中一家取消了全部計劃的臨床試驗。

1.3 《規(guī)范》實施后申辦方對醫(yī)療器械臨床試驗的重視程度

由以上數(shù)據(jù)可以看出，《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的實施以及國家局和省局對醫(yī)療器械臨床試驗重視，直接引導了申辦方更加重視醫(yī)療器械臨床試驗。具體表現(xiàn)如下。

1.3.1 申辦方更加注重臨床試驗隊伍建設

①申辦方的臨床試驗團隊更加壯大?？側藬?shù)由規(guī)范實施后比規(guī)范實施前增長了20%；其中專職人員增長了21%；兼職人員18%。

②申辦方的臨床試驗團隊人員的專業(yè)化程度升高，如藥學專業(yè)人員增長26%、臨床醫(yī)學專業(yè)人員增長15%、生物醫(yī)學工程專業(yè)人員增長25%、統(tǒng)計學專業(yè)人員增長30%等。見圖1。

③申辦方的臨床試驗團隊人員的整體受教育程度提高，目前本科以上學歷已經(jīng)占到臨床試驗團隊人員的70%，人員的知識結構已處于較高水平。新規(guī)范實施后，本科學歷人增長了15%，碩士學歷人員由36%。

④申辦方按規(guī)范要求，對臨床試驗監(jiān)察員（CRA）專業(yè)要求更加嚴格，企業(yè)對有CRA專業(yè)進行要求的比例由原來的52%增長到77%，提升了15%。

1.3.2 申辦方更加重視醫(yī)療器械臨床試驗相關制度建設

①申辦方對醫(yī)療器械臨床試驗的標準操作更加規(guī)范。

規(guī)范實施前建立《醫(yī)療器械臨床試驗標準操作規(guī)程》的企業(yè)只有24家，僅占48%，而規(guī)范實施后建立《醫(yī)療器械臨床試驗標準操作規(guī)程》的企業(yè)占比達到了78%。見圖2。

②申辦方建立醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)查標準操作規(guī)程的數(shù)量提高。

申辦方建立醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)查標準操作規(guī)程的數(shù)量提高了58%，目前已經(jīng)有超過70%的申辦方建立了自己的醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)查標準操作規(guī)程。

1.3.3 申辦方更加重視對醫(yī)療器械臨床試驗相關法律法規(guī)的培訓

圖1. 規(guī)范實施前后醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)臨床試驗人員專業(yè)變化

圖2. 規(guī)范實施前后醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)建立醫(yī)療器械臨床試驗標準操作規(guī)程的變化

圖3. 醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)參加臨床試驗相關培訓的分布

新規(guī)范實施后，申辦方參加醫(yī)療器械臨床試驗相關法律法規(guī)培訓的數(shù)量由規(guī)范實施前的44%增長到60%。主要的培訓來源于國家局相關單位和省局，見圖3。

2.存在問題

2.1 申辦方的醫(yī)療器械臨床試驗團隊仍需擴大

雖然臨床試驗團隊相對新規(guī)范實施前有所壯大，但申辦方的醫(yī)療器械臨床試驗團隊仍然相對較小，10人以上的臨床試驗團隊非常少，僅占12%；5～10人的中型團隊也僅占14%，而不足5人的小團隊占了74%，占絕大多數(shù)。從圖4可以看出，山東省醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的臨床試驗團隊規(guī)模有待于進一步擴大來滿足《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，進一步提升臨床試驗質(zhì)量。

圖4. 醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)臨床試驗團隊人數(shù)

圖5. 醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)臨床試驗專職人員占比

2.2 申辦方的臨床試驗團隊專職化程度仍需提高

目前申辦方的臨床試驗團隊兼職人員仍占三分之一以上，見圖5。兼職人員的其他工作主要有注冊、研發(fā)、檢驗、質(zhì)量管理等。兼職人員無法將全部精力投入到臨床試驗的實施的各個環(huán)節(jié)中，專職臨床試驗團隊仍需不斷完善。

2.3 目前申辦方對醫(yī)療器械臨床試驗的實施需要加強質(zhì)量控制和專業(yè)培訓

約69%的申辦方選擇委托CRO進行臨床試驗，其中有43%的申辦方對于委托的CRO的試驗質(zhì)量基本未進行質(zhì)控。申辦方臨床試驗團隊人員符合法規(guī)要求CRA專業(yè)的數(shù)量僅占約60%。目前仍有40%申辦方未按規(guī)范要求建立的醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)查標準操作規(guī)程。企業(yè)需要加強醫(yī)療器械臨床試驗相關法律法規(guī)的學習，目前約有一半的企業(yè)未參加過《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的培訓。

3.申辦方對醫(yī)療器械臨床試驗存在的疑問與困難

圖6. 醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)認為關鍵參與方的占比

根據(jù)與企業(yè)的溝通和反饋的調(diào)研問卷，顯示企業(yè)對醫(yī)療器械臨床試驗還存在的疑問與困難如下：①選擇臨床試驗機構困難，導致全國范圍選機構，選擇周期長。②醫(yī)院倫理委員會召開會議周期太長，且審核更加嚴格，準備各中心倫理會以及各臨床藥理機構合同所需時間延長，導致很多醫(yī)療器械臨床試驗項目倫理批件不能在允許的時間內(nèi)完成備案，只能做倫理批件延長。③對《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中的某些內(nèi)容理解不到位，只能咨詢相關單位，并參加培訓班進行相關規(guī)范及法規(guī)的學習。④對醫(yī)療器械臨床試驗的實施過程不了解，具體細節(jié)做的不到位。⑤對于《醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查要點》存在某些疑惑，申辦方認為目前國家食藥總局及省局檢查體外診斷試劑臨床試驗檢查要點中對于體外診斷試劑的管理、樣本的管理等均有檢查要求，但體外診斷試劑臨床試驗沒有明確的臨床試驗管理規(guī)范出臺，體外診斷試劑臨床試驗實施過程中遵循的法規(guī)不明確，僅有體外診斷試劑臨床試驗指導原則，而體外診斷試劑臨床試驗指導原則并未對外診斷試劑的管理、樣本的管理等作詳細要求。因此試驗過程中對于臨床試驗用體外診斷試劑的管理、樣本的管理、知情同意情況沒有統(tǒng)一的標準來遵循。

4.申辦方對醫(yī)療器械臨床試驗提出的意見與建議

針對這些疑問與困難及企業(yè)臨床試驗的現(xiàn)狀，企業(yè)提出如下建議及意見：①申辦方認為CRO、臨床試驗機構和研究者同樣也是臨床試驗的責任主體，應該有更多要求來約束CRO及臨床試驗機構和研究者，并且能夠調(diào)動臨床試驗機構和研究者的積極性。見圖6。②有申辦方建議無需所有參與的臨床試驗單位都要經(jīng)過倫理委員會同意。因為體外診斷試劑產(chǎn)品，本身就是不需要與患者直接接觸，不向患者提供檢測報告，且檢測結果只是用于對比研究，臨床試驗對受試者幾乎沒有任何風險。現(xiàn)在要求每一家臨床試驗單位都要經(jīng)過倫理委員會同意，在實際操作過程中會增加很大難度和時間。③各機構倫理委員會對體外診斷試劑臨床試驗是否需要簽署知情同意書的意見不同。希望能夠統(tǒng)一尺度。④關于嚴重不良醫(yī)學事件（SAE）的申報，申辦方建議專門開設一個系統(tǒng)或者是一個公共郵箱來申報。因SAE的申報有24h的時間限制，且現(xiàn)在為了證明已經(jīng)申報SAE，很多藥物臨床試驗機構要求提供SAE申報的傳真回復，如遇到傳真機故障或無回復功能的傳真機，可能會出現(xiàn)無法及時申報SAE的問題。

5.討論

國內(nèi)藥品臨床試驗管理有20多年的歷史，醫(yī)療器械臨床試驗檢查才剛剛開始，相關要求突然拔高而申辦方接受的培訓又跟不上，同時，器械的臨床試驗費用比藥品臨床試驗費用低，尤其對于風險大的醫(yī)療器械產(chǎn)品醫(yī)療機構基本不愿承接，例如腦內(nèi)植入物等，監(jiān)管部門檢查增多，導致很多醫(yī)療機構合作性差，研究者越明白臨床試驗的風險，越不愿承接臨床試驗，因此導致了醫(yī)療器械臨床試驗不如藥品的臨床試驗規(guī)范。但通過調(diào)研發(fā)現(xiàn)，通過國家局、省局等監(jiān)管部門的有效監(jiān)管，醫(yī)療機構、申辦方及CRO的共同努力，使得醫(yī)療器械臨床試驗在逐步規(guī)范，目前省內(nèi)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)基本能夠執(zhí)行《規(guī)范》?！兑?guī)范》實施后更加注重臨床試驗隊伍建設，臨床試驗團隊更加壯大且專業(yè)化程度提高，同時，更加重視對醫(yī)療器械臨床試驗相關法律、法規(guī)的培訓，對臨床監(jiān)查員專業(yè)要求更加嚴格。另一方面，申辦方臨床試驗團隊質(zhì)量有待提升，臨床試驗主體責任意識有待加強，在臨床試驗過程中監(jiān)查工作是保證整個臨床試驗過程規(guī)范數(shù)據(jù)結論真實可靠的重要手段之一。因此，申辦方需要根據(jù)臨床試驗的復雜程度和參與試驗的臨床試驗機構數(shù)目決定監(jiān)查員人數(shù)以及監(jiān)查的次數(shù)，選擇符合要求的監(jiān)查員履行監(jiān)查職責。監(jiān)查員要嚴格遵循由申辦者制定的試驗用醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)查標準操作規(guī)程，督促臨床試驗按照方案實施。從醫(yī)療器械臨床試驗前、臨床試驗進行中、臨床試驗結束后3個階段全面的對醫(yī)療器械臨床試驗的進行監(jiān)查工作。另外需要提高檢查一致性，對于檢查員、研究者和申辦方對檢查要點的理解需要進一步提升，醫(yī)療器械臨床試驗檢查按檢查要點進行檢查，很多研究者及申辦方對于《醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查要點》中試驗器械的管理、樣本的管理等理解不到位，但體外診斷試劑臨床試驗沒有明確的臨床試驗管理規(guī)范遵循，僅有體外診斷試劑臨床試驗指導原則，而體外診斷試劑臨床試驗指導原則并未對外診斷試劑的管理、樣本的管理等作詳細要求。因此，下一步希望可以統(tǒng)一臨床試驗過程中對于臨床試驗用體外診斷試劑的管理、樣本的管理、知情同意的要求等，尤其對于不同樣本的管理及不同試驗器械的管理可以出臺具體相應的指導意見。