劉影

摘 要：在從陸地微生物開(kāi)發(fā)新藥日益艱難的今天，海洋微生物的多樣性及其所產(chǎn)生生物活性物質(zhì)的特異性，使得從海洋微生物中尋找和開(kāi)發(fā)新藥物成為了前景廣闊的新領(lǐng)域。海洋微生物的代謝活性物質(zhì)包括：抗菌、抗腫瘤、抗病毒、酶及酶的抑制活性等，其中以抗腫瘤活性最為重要。近年來(lái)，從海洋微生物中分離到許多結(jié)構(gòu)新穎的抗腫瘤生物活性物質(zhì)，顯示出了誘人的研究開(kāi)發(fā)前景。

關(guān)鍵詞：微生物藥物;抗腫瘤生物活性物質(zhì)

1 前言

微生物藥物是指能以極低濃度有選擇性地抑制或影響其他生物機(jī)能的微生物或微生物代謝產(chǎn)物。微生物藥物通常來(lái)源于微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，但并不是所有的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物都可以作為藥物。微生物藥物不僅僅指抗生素，也不僅僅是針對(duì)病原菌的，也可以作用于腫瘤細(xì)胞等?，F(xiàn)今已有100多種由微生物產(chǎn)生的抗菌素、抗腫瘤劑和農(nóng)藥。

腫瘤是危害人類(lèi)健康最嚴(yán)重的疾病之一。最近十幾年海洋藥物研究開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)已從最初的抗霉菌方面轉(zhuǎn)向抗癌和抗真菌方面，其中海洋微生物成為能實(shí)現(xiàn)新藥工業(yè)化生產(chǎn)的重要途徑，所以尋找新的高效、低毒的抗腫瘤生物活性物質(zhì)，將成為海洋微生物藥物研究的發(fā)展趨勢(shì)。

2 海洋微生物的多樣性及抗腫瘤生物活性物質(zhì)的合成

海洋微生物種類(lèi)繁多，在從陸地微生物開(kāi)發(fā)新藥日益枯竭的今天，海洋微生物在抗腫瘤生物活性物質(zhì)開(kāi)發(fā)方面具有巨大潛力。據(jù)研究表明，海洋微生物的生物活性物質(zhì)產(chǎn)生率與陸地微生物相當(dāng)。而且海洋微生物相對(duì)于其它海洋藥源生物具有巨大優(yōu)勢(shì)，即一旦發(fā)現(xiàn)具有實(shí)用價(jià)值的生物活性物質(zhì)，要轉(zhuǎn)入大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)相對(duì)要簡(jiǎn)單得多。

3 海洋微生物抗腫瘤的作用機(jī)制

在漫長(zhǎng)的生命進(jìn)化歷程中，為適應(yīng)高鹽、高壓、低溫、低光照的海洋環(huán)境，許多海洋微生物不僅形態(tài)各異，而且產(chǎn)生了與陸地微生物不同的代謝系統(tǒng)，其體內(nèi)蘊(yùn)含了許多結(jié)構(gòu)新穎、功能獨(dú)特的抗腫瘤生物活性物質(zhì)。這些來(lái)自海洋微生物的抗腫瘤生物活性物質(zhì)絕大多數(shù)具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其抗腫瘤作用機(jī)制亦呈現(xiàn)多樣性。

3.1 不少海洋微生物生物活性物質(zhì)可作用于紡錘體微管蛋白，阻止微管聚合或阻止微管解聚，從而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂。

3.2 抑制細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，使DNA超螺旋不能解開(kāi)，干擾腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制。

3.3 端粒酶是RNA依賴(lài)性的DNA聚合酶，主要存在于永生化細(xì)胞和85%惡性腫瘤細(xì)胞中。某些海洋微生物的提取物中含有端粒酶抑制劑，可抑制腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性。

3.4 通過(guò)血管形成抑制因子抑制腫瘤血管形成，切斷腫瘤供血以及轉(zhuǎn)移途徑，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

3.5 目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)種海洋微生物活性物質(zhì)可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化。腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化是針對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖失控、分化異常，應(yīng)用分化誘導(dǎo)劑調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖周期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞惡性表型和功能特征，使之呈現(xiàn)出正常或接近正常的表型和功能特征，并進(jìn)行終末分化。

3.6 某些活性成分能作用于細(xì)胞調(diào)亡過(guò)程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生調(diào)亡。

4 存在的問(wèn)題

4.1 海洋微生物種類(lèi)繁多，且大多數(shù)生物活性物質(zhì)在體內(nèi)含量較低，這為藥物的篩選和分離純化增加了困難，同時(shí)也為臨床研究帶來(lái)了障礙。因此，海洋微生物抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)所面臨的瓶頸是怎樣才能大規(guī)模的提取這種生物活性物質(zhì)。

4.2 差異很大的微生物可能產(chǎn)生非常類(lèi)似的代謝產(chǎn)物。相反，一種微生物可能會(huì)由于來(lái)源不同，生物合成方式不同而產(chǎn)生不同的物質(zhì)。海洋微生物的多樣性使其活性代謝產(chǎn)物化學(xué)種類(lèi)有很高的不可預(yù)見(jiàn)性。

4.3 由于大多數(shù)海洋微生物中抗腫瘤生物活性物質(zhì)在體外細(xì)胞培養(yǎng)中測(cè)定了其初步的細(xì)胞毒活性，但僅有極少數(shù)物質(zhì)進(jìn)一步研究了其在生物體內(nèi)的抗腫瘤活性。又因?yàn)檫@些生物活性物質(zhì)擁有獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制，對(duì)劑量和時(shí)間都很敏感，因此不易確定最佳臨床效果的給藥方法。這些都使得真正能臨床應(yīng)用的海洋抗腫瘤藥物的種類(lèi)依然十分有限。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著社會(huì)發(fā)展、環(huán)境變遷和科技進(jìn)步，人類(lèi)疾病譜也在發(fā)生明顯的變化，各種新老疑難病癥嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康和生存。為尋求防治疾病的新型藥物，人們將研究開(kāi)發(fā)轉(zhuǎn)向了海洋。

將海洋微生物作為微生物藥物來(lái)源的理由是：首先地球上71%的面積被海洋所覆蓋。其次，海洋環(huán)境有著復(fù)雜和極端的地質(zhì)化學(xué)及生命起源的生態(tài)因素。第三，在海洋中進(jìn)化并形成了最為豐富的微生物多樣性。這一豐富的微生物多樣性也同樣反映了廣泛的化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣性，而且這些海洋微生物生物活性物質(zhì)的獨(dú)特結(jié)構(gòu)是陸生微生物所無(wú)法比擬的。因此海洋微生物作為新藥開(kāi)發(fā)的資源具有非常廣闊的前景。

許多研究表明，從海洋微生物中發(fā)現(xiàn)的許多抗腫瘤活性物質(zhì)的抗腫瘤活性強(qiáng)度比現(xiàn)有藥物更高、毒性更低。最有前途的抗腫瘤藥物將來(lái)自海洋，而海洋微生物在此領(lǐng)域有著巨大的潛力。

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