黃銳紅

我們都知道，在注射青霉素之前應(yīng)做皮試，而頭孢菌素有些醫(yī)院要求做，有些醫(yī)院沒有要求，盡管皮膚試驗(yàn)陰性，嚴(yán)重的過敏反應(yīng)仍可能在輸液過程中發(fā)生。這是怎么回事？

頭孢菌素屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素.它們通過與細(xì)菌內(nèi)膜上的青霉素結(jié)合蛋白來抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而發(fā)揮殺菌作用。自20世紀(jì)70年代以來，頭孢菌素以其抗菌譜廣、抗菌效果強(qiáng)、臨床療效高、毒性低、過敏反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，在臨床抗感染治療中得到了廣泛的應(yīng)用。不良反應(yīng)的報道也越來越多，甚至報告了由過敏性休克引起的死亡病例。但在使用頭孢菌素抗生素之前是否應(yīng)該進(jìn)行皮試一直是醫(yī)學(xué)界爭論的焦點(diǎn)。

我國目前頭孢菌素皮試現(xiàn)狀如何？

由于藥品行政部門尚未制定頭孢菌素類藥物是否需要做皮試、使用何種藥物皮試的統(tǒng)一的要求和標(biāo)準(zhǔn)，我國頭孢菌素皮膚試驗(yàn)的現(xiàn)狀是多樣性的。

主要存在以下幾種情況：

頭孢菌素類藥物不予皮試

認(rèn)為頭孢菌素過敏反應(yīng)發(fā)生率非常小，且以皮疹局多，而皮試陽性與否并不能預(yù)測過敏反應(yīng)的發(fā)生，因此原則上不予以皮試。

以青霉素皮試液代替頭孢菌素皮試

認(rèn)為青霉素與頭孢菌素有交叉過敏反應(yīng)，故以青霉素皮試液代替頭孢菌素皮試。凡青霉素皮試陽性者，原則上不用頭孢菌素，若過去僅有過敏皮疹而病情又確實(shí)需要應(yīng)用頭孢菌素者，可進(jìn)一步做頭孢菌素皮試。

統(tǒng)一采用一種頭孢菌素配制皮試液

認(rèn)為頭孢菌素之間有交叉過敏反應(yīng)，以一種頭孢菌素皮試液替代所有頭孢菌素皮試，皮試陽性者不予使用。

采用頭孢菌素原液皮試

用擬采用的頭孢菌素配制皮試液，皮試陽性者不予使用。

整體來說對頭抱類藥物的皮試狀況較為混亂，另外皮試液的濃度、注入劑量、皮試液溶媒的選用不當(dāng)、消毒液尚未完全揮發(fā)即予穿刺使消毒液隨針眼滲入皮內(nèi)等均是目前皮試過程中存在的問題。

有人調(diào)查了7所大型醫(yī)院和33所鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院，在7所大型醫(yī)院中，其中2所醫(yī)院注射前要求做皮試過敏試驗(yàn)，其余5所大型醫(yī)院均無皮試要求，無一鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院要求做皮試。

頭孢菌類藥物皮試是否有理論依據(jù)？

藥物的變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)） 是一類與藥物藥理作用無關(guān)的反應(yīng)，具有不可預(yù)測性。

正因?yàn)槿绱耍?判斷一個患者是否對某個藥物過敏， 最經(jīng)典有效的辦法是用少量稀釋的原藥液進(jìn)行皮膚試驗(yàn)， 從注射處皮膚反應(yīng)的狀況確定患者是否對某藥物過敏， 如青霉素用藥前的皮試。

由于頭抱菌素類抗生素與青霉素類抗生素的分子中均有決定其抗菌活性的β-內(nèi)酞胺環(huán)， 故兩類統(tǒng)稱β一內(nèi)酞胺類抗生素。

青霉素在體內(nèi)外， 尤其在溶液中， 由于β-內(nèi)酞胺環(huán)的不穩(wěn)定，可水解或酶解產(chǎn)生青霉烯酸、青霉噻唑酸等半抗原物質(zhì)， 與組織內(nèi)蛋白結(jié)合后， 形成致敏原， 這是青霉素類抗生素產(chǎn)生過敏反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。

而頭孢菌素類抗生素亦有β-內(nèi)酞胺環(huán)， 同樣在體內(nèi)外， 尤其在溶液中， 也必然會存在因β-內(nèi)酞胺環(huán)不穩(wěn)定， 產(chǎn)生青霉烯酸、青霉噻唑酸， 并進(jìn)而與組織蛋白結(jié)合形成致敏原的問題。

由于這樣的推理和認(rèn)識， 是頭孢菌素類抗生素問世后， 臨床應(yīng)用前必須進(jìn)行皮試、并以青霉素皮試結(jié)果作為判斷是否可應(yīng)用頭抱菌素類抗生素的依據(jù)。

而之后的臨床實(shí)踐， 人們又逐漸發(fā)現(xiàn)青霉素皮試陽性， 即青霉素過敏的病人，對頭抱菌素類抗生素不一定都產(chǎn)生過敏反應(yīng)。越來越多的實(shí)驗(yàn)觀察表明， 頭抱菌素類抗生素與青霉素之間僅部分發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。

有文獻(xiàn)報道，對青霉素過敏者僅有約5%-10%對頭孢菌素類抗生素過敏。從結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)的角度來分析，由于6-APA 與7-ACA母核方面及取代基方面的不同、β-內(nèi)酞胺環(huán)穩(wěn)定性方面的差異，使青霉素類與頭抱菌素類抗生素相比較，在產(chǎn)生過敏反應(yīng)方面， 僅是發(fā)生率的高低和反應(yīng)輕重的差異， 而沒有本質(zhì)的不同。

我們知道皮試能夠檢驗(yàn)出與變態(tài)反應(yīng)原密切相關(guān)的特異性IgE抗體，所以用藥前行皮試可避免大多數(shù)由IgE介導(dǎo)的過敏性休克情況的發(fā)生。

因此就現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)水平，從用藥安全考慮，人們?nèi)杂欣碛蓤?jiān)持在應(yīng)用頭抱菌素類抗生素前進(jìn)行皮試的做法。

頭孢皮試結(jié)果是否有臨床價值？

不良反應(yīng)概率低

頭孢類藥物已有長達(dá)20余年的臨床應(yīng)用史， 發(fā)生過敏性休克這樣嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，概率僅為0.0001%～0.1%，并不高于喹喏酮類及大環(huán)內(nèi)酯類等許多常用的抗菌藥物。因此，美國和大部分歐州國家沒有要求使用頭孢類抗生素前要進(jìn)行皮試。日本在2004年就刪除了頭孢類抗生素說明書中進(jìn)行皮試的建議。

《中國藥典》作為我國的藥品法典，其臨床參考價值列第一位，這是毋庸置疑的，藥品說明書由于所具有的藥品技術(shù)資料及法律地位排第二位，這眾所周知。

2010年版《中國藥典？臨床用藥須知》明確指出：應(yīng)用頭孢菌素類藥無需皮試，但要求在“應(yīng)用本品前須詳細(xì)詢問患者先前是否有對頭孢菌素類、青霉素類或其他藥物的過敏史”。

《新編藥物學(xué)》第15版對頭孢菌素類藥物產(chǎn)品說明書也僅僅注明“對青霉素過敏者慎用，對頭孢菌素有過敏反應(yīng)者禁用”，對頭孢類藥物皮試不做常規(guī)規(guī)定，但指出產(chǎn)品說明書中有規(guī)定使用前必須經(jīng)過皮試的應(yīng)按照說明書執(zhí)行。

2009年6月，在“頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗(yàn)高端論壇”上，與會專家達(dá)成共識：如果藥品說明書中明文規(guī)定使用某藥前需要做皮試的，則必須做；未明確規(guī)定的，則需根據(jù)患者是否為過敏性體質(zhì)、既往藥物過敏史、患者的患病嚴(yán)重程度等綜合考慮是否進(jìn)行皮試。

諸多混雜因素造成結(jié)果偏差嚴(yán)重

影響頭抱菌素類抗生素皮試結(jié)果的因素眾多，存在著假陽性、假陰性的可能。有文獻(xiàn)報道頭孢菌素的總體皮試陽性率為5.81%，顯著高于青霉素。最近研究發(fā)現(xiàn)患者性別、年齡和住院科室為影響皮試結(jié)果的獨(dú)立危險因素：

（1）年齡因素： 與青年組比較，18歲以病人的皮試陽性率與19-44歲的青年組相比無顯著性差異，但是45-64歲的中年組、65-79歲老年組及年齡大于80歲的高齡老人組皮試陽性率都較青年組明顯下降，且偏回歸系數(shù)隨著年齡的加大而升高。

研究發(fā)現(xiàn)，皮試陽性的發(fā)生率在50歲以后開始下降。年齡每增加一歲，皮試陰性的概率可降低4%。值得一提的是，曾報道，盡管老年人對組胺皮試的反應(yīng)性在下降，但對過敏原實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)性卻沒有明顯下降，提示老年人的皮試存在假陰性的可能。

（2）性別因素：該研究發(fā)現(xiàn)男性皮試陽性率較女性下降17.8%，研究發(fā)現(xiàn)：女性患者的青霉素皮試陽性率為男性患者的3倍以上，這可能與女性皮膚比較細(xì)嫩，對皮試的藥液較為敏感相關(guān)。因此，女性患者的皮試結(jié)果同樣存在假陽性的可能。

（3）出院科室：在該研究中，內(nèi)科系統(tǒng)者的皮試陽性率比外科系統(tǒng)下降38.4%。內(nèi)科系統(tǒng)的患者疾病相對復(fù)雜，往往有較多的合并用藥，這些可導(dǎo)致假陰性結(jié)果的發(fā)生。入住ICU是患者的皮試陰性率顯著升高的危險因素，且獨(dú)立于年齡因素，其研究結(jié)果同時發(fā)現(xiàn)，服用抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素和抗抑郁藥的患者，皮試的陰性率顯著升高。

頭孢皮試結(jié)果不但受上述因素影響，還與藥物本身的結(jié)構(gòu)特性、患者自身的過敏性體質(zhì)、藥品生產(chǎn)過程中混入的雜質(zhì)蛋白及其聚合物的多少等因素密切有關(guān)。

因此，得出結(jié)論，頭孢皮試陽性預(yù)測過敏發(fā)生的能力為零。實(shí)際上國內(nèi)越來越多的學(xué)者對頭孢類藥物皮試的預(yù)測價值和必要性提出質(zhì)疑。綜上所述，頭孢皮試結(jié)果的臨床指導(dǎo)價值有待商榷。

在此，也呼吁衛(wèi)生行政管理部門會同有關(guān)專家擬訂類似于青霉素皮試的規(guī)定，通過藥物學(xué)著作、藥典等專業(yè)文獻(xiàn)或法定標(biāo)準(zhǔn)對頭孢菌素類藥物是否需要皮試、該如何皮試、用什么藥物皮試等問題制定具體的有法律效應(yīng)的皮試指引，改變目前這種混亂狀態(tài)，以保證臨床的用藥安全。