安慶震

我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，每年結(jié)核病新發(fā)病例數(shù)達(dá)130萬，涂陽患者約60萬，占全球患者總數(shù)的14%[1]。異煙肼、利福平等有效抗結(jié)核藥物的廣泛應(yīng)用，使結(jié)核病的治愈率顯著提高，流行趨勢也得到一定控制，但結(jié)核耐藥性的擴(kuò)大及耐藥結(jié)核的廣泛傳播，給我國結(jié)核防治工作帶來了巨大挑戰(zhàn)[2]。因此，識別非耐藥結(jié)核進(jìn)展為耐藥結(jié)核的危險因素，早期發(fā)現(xiàn)并阻止高危人群中耐藥結(jié)核的進(jìn)一步發(fā)展，是結(jié)核防治工作中的重點環(huán)節(jié)。本文分析了治療過程中進(jìn)展為耐藥結(jié)核的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

整理我院2013年7至2017年5月331例結(jié)核病患者臨床資料，患者初始藥敏試驗結(jié)果顯示抗結(jié)核藥物敏感[3]，隨訪時間≥6個月且后續(xù)藥敏試驗結(jié)果保存完整。

1.2 分組方法

患者均接受標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療，治療期間每3個月進(jìn)行1次藥物敏感性試驗，將治療過程中發(fā)生獲得性耐藥者納入耐藥組，將隨訪期間保持對一線抗結(jié)核藥物均敏感者納入非耐藥組。獲得性耐藥包括單藥耐藥和多藥耐藥兩種類型，前者定義為結(jié)核菌株僅對1種一線抗結(jié)核藥物耐藥，后者定義為結(jié)核菌株同時對至少2種一線抗結(jié)核藥物耐藥（但不同時是利福平和異煙肼）[4]。334例患者中，共有126例患者治療過程中發(fā)生獲得性耐藥，發(fā)生率為37.72%，其中69例（54.76%）為單藥耐藥，57例（45.24%）為多藥耐藥。

1.3 統(tǒng)計分析

計算患者獲得性耐藥發(fā)生率及單藥耐藥、多藥耐藥占比，SPSS 22.0軟件比較耐藥組、非耐藥組患者臨床資料，包括年齡、性別、文化水平、個人史、既往史等，將存在統(tǒng)計學(xué)差異的因素納入多因素Logistic回歸模型，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，總結(jié)影響非耐藥結(jié)核治療過程中進(jìn)展為耐藥結(jié)核的危險因素。

2 結(jié)果

對各臨床資料進(jìn)行單因素分析，耐藥組與非耐藥組吸煙史、治療依從性、結(jié)核患者接觸史、肺部空洞樣變發(fā)生情況及多次住院治療史比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

將表1中存在統(tǒng)計學(xué)差異的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，吸煙史、治療依從性差、結(jié)核患者接觸史、發(fā)生肺部空洞樣變及多次住院治療史是影響非耐藥結(jié)核治療過程中進(jìn)展為耐藥結(jié)核的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。見表2。

3 討論

據(jù)報道，2012年全球范圍內(nèi)肺結(jié)核患者數(shù)量高達(dá)1300萬，其中12%的患者位于中國，結(jié)核病的防治一直是我國面臨的重大公共衛(wèi)生問題[5]。與此同時，肺結(jié)核病例中耐多藥肺結(jié)核占比較高，且僅有約17%的患者得到及時診斷并接受規(guī)范抗結(jié)核治療[6]，對于耐藥結(jié)核的防治與干預(yù)，已成為結(jié)核病控制方面的巨大難題。

耐藥性結(jié)核的發(fā)生途徑主要包括兩種，一是耐藥結(jié)核菌株的原發(fā)性傳播，二是抗結(jié)核治療過程中耐藥性的獲得，即結(jié)核菌對同一種藥物在初治時敏感而抗結(jié)核治療過程中發(fā)生耐藥現(xiàn)象[7]。本研究334例患者初治時藥敏試驗結(jié)果均為全敏感，但治療過程中獲得性耐藥發(fā)生率高達(dá)37.72%，且其中45.24%的患者發(fā)生多藥耐藥，再一次印證了結(jié)核耐藥擴(kuò)大的嚴(yán)峻形勢。隨著結(jié)核耐藥性的進(jìn)一步擴(kuò)大、耐多藥結(jié)核患者數(shù)量的增加，廣泛耐藥及全耐藥結(jié)核病的流行風(fēng)險往往大幅上升[8]。

表1 耐藥組與非耐藥組臨床資料比較（n/%）

表2 影響非耐藥結(jié)核治療過程中進(jìn)展為耐藥結(jié)核的多因素回歸分析結(jié)果

本研究通過多因素Logistic回歸模型，發(fā)現(xiàn)吸煙史、治療依從性差、結(jié)核患者接觸史、發(fā)生肺部空洞樣變及多次住院治療史是影響非耐藥結(jié)核治療過程中進(jìn)展為耐藥結(jié)核的獨(dú)立危險因素，其影響機(jī)制可能包括：1）吸煙被認(rèn)為是結(jié)核病的主要決定性因素，長期吸煙可引發(fā)肺部損傷并使肺巨噬細(xì)胞的吞噬和殺菌功能受限，進(jìn)而造成機(jī)體免疫功能下降、抗結(jié)核藥物在體內(nèi)效能受限[9-10]；同時，吸煙所致機(jī)體能量消耗增加、蛋白質(zhì)排出增多，可對血清蛋白水平造成影響，使得抗結(jié)核藥物殺滅結(jié)核桿菌的能力進(jìn)一步下降，并造成結(jié)合難治愈、易復(fù)發(fā)，最終產(chǎn)生耐藥[11]。此外，亦有研究指出，吸煙可導(dǎo)致患者對抗結(jié)核治療出現(xiàn)延遲反應(yīng)，也與獲得性耐藥的發(fā)生密切相關(guān)[12]。2）治療依從性差主要表現(xiàn)為間斷服藥、主動換藥、未堅持按醫(yī)囑服藥等，而較差的治療依從性已被大量研究證實可導(dǎo)致結(jié)核菌耐藥性大幅上升[13-14]，因此，強(qiáng)調(diào)全程、規(guī)則治療，重視健康教育以提高患者健康知識和觀念，對于控制獲得性耐藥的發(fā)生有著重要意義。3）結(jié)核患者接觸史、多次住院治療史大大增加了結(jié)核病交叉感染風(fēng)險，往往造成耐藥性迅速擴(kuò)大，并導(dǎo)致臨床可選抗結(jié)核治療方案減少，進(jìn)而形成惡性循環(huán)，使結(jié)核病的控制難度進(jìn)一步增加、患者預(yù)后質(zhì)量進(jìn)一步下滑、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)進(jìn)一步提高[15]，因此，近年來，不同耐藥類型結(jié)核病患者的隔離治療備受國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注[16]。4）肺部空洞樣變?yōu)楂@得性耐藥的發(fā)生提供了適宜的環(huán)境，一方面，病變內(nèi)大量結(jié)核桿菌的聚集使其難以被抗結(jié)核藥物完全清除，另一方面，復(fù)制活躍的致病菌有著更高的進(jìn)展為耐藥菌可能[17]。除此之外，肺部空洞樣變的形成不僅可造成機(jī)體對致病菌的防御暴露，還導(dǎo)致抗結(jié)核藥物向空洞內(nèi)滲透難度上升，也是導(dǎo)致局部抗結(jié)核藥物濃度偏低、獲得性耐藥發(fā)生風(fēng)險上升的重要原因[18]。肺部空洞樣變患者適當(dāng)提高抗結(jié)核藥物劑量，可能有助于預(yù)防獲得性耐藥的發(fā)生。

綜上所述，非耐藥結(jié)核治療過程中有著較高的獲得性耐藥風(fēng)險，其原因與吸煙史、治療依從性、結(jié)核患者接觸史、肺部空洞樣變、多次住院治療史有關(guān)，需重視患者健康教育、糾正不良生活習(xí)慣，加強(qiáng)結(jié)核病患者的隔離預(yù)防治療，早期評估患者獲得性耐藥風(fēng)險并實施個體化干預(yù)。