陳曉軍 宋全超 王思宏

自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）包括橋本甲狀腺炎、Graves病、原發(fā)性粘液性水腫、產(chǎn)后甲狀腺炎等多種類型，準(zhǔn)確的早期診斷是臨床的重點(diǎn)環(huán)節(jié)[1]。作為體內(nèi)重要的甲狀腺自身抗體，促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）可參與輔助T淋巴細(xì)胞活化，激活抗體或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)，在AITD的診斷和病情判斷中具有重要價(jià)值[2]。此次研究重點(diǎn)觀察橋本甲狀腺炎和Graves病兩種不同AITD患者甲狀腺自身抗體變化的特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究設(shè)計(jì)已征得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，連續(xù)抽取2014年3月至2017年10月我科確診的49例橋本甲狀腺炎患者和38例Graves病患者。同期40名健康體檢者，均經(jīng)病史調(diào)查、臨床檢查排除各類自身免疫性疾病，且既往無(wú)甲狀腺疾病史，納入對(duì)照組。3組受試者性別比例、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。受試者均知情同意并簽署相關(guān)協(xié)議。

1.2 檢測(cè)方法

于3組受試者入組后抽取其空腹肘靜脈血，使用E2010全自動(dòng)化學(xué)免疫分析儀（美國(guó)Roche公司）檢測(cè)血清標(biāo)本TRAb、TPOAb濃度；使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清標(biāo)本TGAb濃度， 檢測(cè)設(shè)備為AIA 1800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀（日本東曹公司）。陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)[3]： TPOAb：＞12 IU/mL；TRAb：＞1.75 IU/mL；TGAb：＞34 IU/mL。

1.3 治療方法

橋本甲狀腺炎口服左旋甲狀腺素，1次/日，首周劑量25 μg，每周增加25 μg，維持劑量75～125 μg；地塞米松肌肉注射，1次/日，每次5 mg[4]。Graves病口服丙硫氧嘧啶，1次/日，每次300 mg（病情嚴(yán)重者可調(diào)整為150～400 mg分2次服用，但每日總劑量不得超過600 mg），服藥期間限制鹽及含碘食物攝入量[5]；重癥患者加用卡維地洛、去乙酰毛苷注射液肌肉注射，卡維地洛肌注每日2次，每次6.25 mg，去乙酰毛苷注射液首次肌注劑量0.4～0.6 mg，此后每2～4 h注射0.2～0.4 mg。兩組患者于治療1個(gè)月后再次行TRAb、TPOAb及TGAb檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，治療前后數(shù)據(jù)配對(duì)t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05。

2 結(jié)果

橋本甲狀腺炎組、Graves病組治療前后TRAb、TPOAb及TGAb濃度和陽(yáng)性率均高于對(duì)照組，橋本甲狀腺炎組治療前、治療1個(gè)月后TRAb濃度和陽(yáng)性率低于Graves病組，其TPOAb、TGAb濃度和陽(yáng)性率高于后者，Graves病組治療1個(gè)月后TRAb濃度和陽(yáng)性率較治療前下降，兩組患者治療1個(gè)月后TGAb濃度和陽(yáng)性率均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

3 討論

Graves病主要是由各種致病因素引發(fā)的甲狀腺組織增生和甲狀腺功能亢進(jìn)[6]，橋本甲狀腺炎屬慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎[7]，兩種疾病均可檢出多種甲狀腺自身抗體，但各種抗體在不同疾病中的作用機(jī)制存在差別[8]。

表1 3組受試者TRAb、TPOAb及TGAb比較

本研究結(jié)果示，AITD患者治療前TRAb、TPOAb、TGAb濃度及陽(yáng)性率均高于健康體檢者，且橋本甲狀腺炎組TPOAb、TGAb濃度升高明顯，而Graves病則以TRAb濃度上升為主。目前臨床關(guān)于Graves病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，通常認(rèn)為，體內(nèi)TRAb抗體的出現(xiàn)是引發(fā)Graves病的主要原因[9]。TRAb包括三種類型，分別為促甲狀腺激素受體刺激性抗體（TSAb）、促甲狀腺激素刺激阻斷性抗體（TSBAb）以及甲狀腺生長(zhǎng)免疫球蛋白（TGI），其中，TSAb可與促甲狀腺激素受體結(jié)合，產(chǎn)生類似于促甲狀腺激素的效應(yīng)，并誘導(dǎo)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活與甲狀腺功能及生長(zhǎng)有關(guān)的酶，進(jìn)而造成甲狀腺增生、甲狀腺激素產(chǎn)生和分泌過量[10]。最新研究發(fā)現(xiàn)，TSAb還具有促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)作用，并通過抑制Fas在甲狀腺上皮的表達(dá)，造成甲狀腺腫大[11]。據(jù)報(bào)道，Graves病患者TRAb陽(yáng)性率可達(dá)75%～95%[12]，而本研究Graves病組治療前TRAb陽(yáng)性率為89.47%，與過往報(bào)道一致。通過為期1個(gè)月的治療后，患者TRAb濃度及陽(yáng)性率均有所下降，但仍高于正常水平，故在Graves病的治療中，即便患者病情得到有效控制，臨床仍建議以持續(xù)小劑量治療直至TRAb轉(zhuǎn)為陰性，以避免病情復(fù)發(fā)[13]。

橋本甲狀腺炎引發(fā)甲狀腺損傷的途徑主要包括：1）針對(duì)甲狀腺抗原引發(fā)免疫反應(yīng)，破壞甲狀腺濾泡；2）通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC），破壞甲狀腺濾泡；3）借助細(xì)胞毒性T細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞的直接殺傷作用，誘發(fā)甲狀腺組織破壞[14-15]。作為一種破壞性抗體，TPOAb可參與甲狀腺抗原、ADCC兩個(gè)過程，誘發(fā)甲狀腺功能損傷，同時(shí)，TPOAb以甲狀腺過氧化物酶（TPO）為靶抗原，可加劇免疫反應(yīng)并造成甲狀腺激素合成減少，這也是導(dǎo)致多數(shù)橋本甲狀腺炎患者最終進(jìn)展至甲減的原因之一[16]。TGAb是存在于甲狀腺濾泡柱狀細(xì)胞內(nèi)的一種糖蛋白，與甲狀腺球蛋白（TG）結(jié)合后，TGAb可通過Fc受體與結(jié)合的抗體相互作用，進(jìn)而激活自然殺傷細(xì)胞，引發(fā)甲狀腺細(xì)胞破壞。同時(shí)，TGAb還可影響TG抗原攝取、加工功能，并催化TG水解，影響非顯著性T細(xì)胞抗原決定簇的自身免疫反應(yīng)，進(jìn)一步加劇AITD惡化[17]。在本次研究中，橋本甲狀腺炎組更高的TPOAb、TGAb濃度及陽(yáng)性率意味著更為嚴(yán)重的甲狀腺組織非特異性損傷，治療1個(gè)月后，該組患者TPOAb、TGAb濃度仍處于較高水平，且TPOAb濃度未見明顯變化。此外，有研究指出，TPOAb可在體內(nèi)持續(xù)存在超過10年以上，對(duì)于TPOAb高濃度患者，終身服藥可能是更為理想的選擇[18]。

總體而言，AITD患者普遍存在甲狀腺自身抗體濃度升高，橋本甲狀腺炎患者TPOAb、TGAb濃度升高明顯，而Graves病患者則以TRAb濃度上升為主，甲狀腺自身抗體濃度檢測(cè)結(jié)果不僅能夠指導(dǎo)AITD的鑒別診斷與個(gè)體化治療，監(jiān)測(cè)患者甲狀腺自身抗體濃度變化也可指導(dǎo)其療效評(píng)估與預(yù)后預(yù)測(cè)。