1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科(河南 鄭州 450052)

2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科 (廣東 廣州 510405)

段芙紅1 邱士軍2 程敬亮1

鼻咽癌標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是放射治療(radiation therapy,RT)，放射誘導(dǎo)的腦損傷包括腦結(jié)構(gòu)及功能損害，是一種鼻咽癌患者放療之后嚴(yán)重的合并癥。根據(jù)潛伏期的不同將放療后腦損傷分為3期[1]：急性期(放療后數(shù)天至數(shù)周)、早遲發(fā)反應(yīng)期(放療后1至6個月)及晚遲發(fā)反應(yīng)期(放療后6個月至數(shù)年，多為不可逆性)。放療后早期階段大多數(shù)鼻咽癌患者的腦常規(guī)CT、MRI檢查幾乎沒有明顯異常改變[2]，然而患者可能出現(xiàn)照射誘發(fā)的認(rèn)知功能減退[3]。因此，早期發(fā)現(xiàn)“正常表現(xiàn)腦組織”的放射性損傷并及時干預(yù)，對改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。

以往采用MRI敏感成像手段的研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌放療之后傳統(tǒng)MRI未顯示異常的患者出現(xiàn)了腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)、灌注及代謝的異常[4-6]。然而，放療對于鼻咽癌患者的“正常表現(xiàn)”的腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)有何影響，以及這些腦灰質(zhì)異常與患者認(rèn)知功能改變的關(guān)系如何,目前相關(guān)研究罕見報道。因此，本研究以首次接受放療的鼻咽癌患者為研究對象，應(yīng)用基于體素的形態(tài)學(xué)(voxel-based morphometry,VBM)方法，對鼻咽癌放療后早期(放療結(jié)束后6個月以內(nèi))“正常表現(xiàn)”的腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行定位、定量分析，并探討腦灰質(zhì)異常與患者的認(rèn)知功能的關(guān)系，為放療后認(rèn)知功能障礙的潛在的神經(jīng)生物機(jī)制提供新的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年6月至2017年4月選取在我院接受首次放療的24例鼻咽癌患者，女11例，男13例，平均年齡47.2歲(31～64歲)，教育程度為(9.9±3.3)年(6～16年)。所有患者通過病理活檢確診，腫瘤分期為T1N0M0～T3N2M0(UICC第七版)。放療方案為鼻咽部加頸部根治性的調(diào)強(qiáng)放療(總劑量為66～75Gy，分割次數(shù)為30～35次)。完成放療至接受影像檢查的時間為1～6個月(平均3.8個月)。每位患者在放療前(放療前組)及放療結(jié)束后6個月以內(nèi)(放療后組)分別接受MR常規(guī)腦部掃描及高分辨三維T1加權(quán)像的采集。患者納入標(biāo)準(zhǔn)如下：所有患者放療前、后MR常規(guī)腦部平掃、增強(qiáng)序列未顯示異常征象，包括顱內(nèi)侵犯、腦血管意外(腦出血或腦梗塞)、腦腫瘤、外傷、感染等；無精神類疾病、糖尿病、高血壓等。所有被試者均在試驗前被詳細(xì)告知試驗的目的、方法和注意事項，并簽署知情同意書。

1.2 神經(jīng)認(rèn)知功能測試通過蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)量表的測試，反映所有患者的整體認(rèn)知功能。

1.3 MRI數(shù)據(jù)采集應(yīng)用Siemens Prisma 3.0T MR和64通道頭顱線圈。首先實(shí)施常規(guī)的T1WI、T2WI、T2FLAIR檢查，以剔除有顱內(nèi)器質(zhì)性病變的受試者。高分辨三維T1加權(quán)像(3D-T1WI)參數(shù)：采用腦容積掃描序列(MPRAGE)，TR/TE/TI＝8.0/3.0/450ms，翻轉(zhuǎn)角13°，F(xiàn)OV 256mm×256mm，矩陣256×256，一次信號采集，層厚1mm，掃描平行于正中矢狀面得到全腦共176層圖像。

1.4 數(shù)據(jù)處理及分析首先采用MRIcron軟件將原始數(shù)據(jù)DICOM格式轉(zhuǎn)換為3D NIFTI格式，然后采用Matlab2011a平臺下的SPM8和VBM8軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理及分析，具體過程如下：(1)對所有被試的三維圖像經(jīng)過分割，獲得灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液三種組織類型；(2)采用VBM8中的高維DARTEL模板進(jìn)行空間配準(zhǔn)和非線性調(diào)整；(3)將預(yù)處理過的圖像采用8mm高斯核進(jìn)行高斯卷積空間平滑，以提高信噪比，減小配準(zhǔn)不齊的影響。根據(jù)一般線性模型，對放療前與放療后的腦灰質(zhì)體積改變的分析運(yùn)用SPM8中的配對t檢驗，將P＜0.05、通過FDR校正、簇體積＞50個體素的區(qū)域定義為有顯著差異。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析運(yùn)用SPSS 19.0軟件，對比鼻咽癌放療前后的組間MoCA評分的差異應(yīng)用配對t檢驗。運(yùn)用Pearson相關(guān)分析，計算兩組間差異腦區(qū)的平均灰質(zhì)體積與患者M(jìn)oCA評分的相關(guān)性(將性別、年齡、教育程度設(shè)為協(xié)變量)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 VBM分析結(jié)果相對于放療前組，鼻咽癌放療后組的灰質(zhì)體積在左側(cè)小腦、右側(cè)額內(nèi)側(cè)回及左側(cè)額葉(左側(cè)中央前回)縮小(P＜0.05，F(xiàn)DR校正，簇體積＞50個體素)，見表1及圖1、2。

2.2 認(rèn)知評分比較鼻咽癌放療后組患者的MoCA評分(25.79±1.53)較放療前組(27.79±1.47)顯著減低，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t＝4.121，P＜0.001)。

2.3 相關(guān)分析結(jié)果放療后組右側(cè)額內(nèi)側(cè)回的平均灰質(zhì)體積和患者M(jìn)oCA總評分正相關(guān)(r=0.431，P＝0.036)。

3 討 論

VBM作為活體研究腦形態(tài)學(xué)改變的有效方法之一，通過對高分辨T1加權(quán)結(jié)構(gòu)像的處理，對全腦范圍的灰白質(zhì)的體積和/或密度等作出客觀、自動的分析，不需要先驗假設(shè)，從而精確地探測腦組織結(jié)構(gòu)的異常區(qū)域[7]。本研究通過觀察鼻咽癌放療后早期腦灰質(zhì)體積的變化，發(fā)現(xiàn)盡管放療后患者的常規(guī)腦MRI掃描未顯示明顯異常，但是VBM分析卻顯示左側(cè)小腦、右側(cè)額內(nèi)側(cè)回及左側(cè)中央前回的灰質(zhì)體積相對于放療前明顯萎縮。這一結(jié)果與以前的研究結(jié)果部分一致。運(yùn)用VBM方法，研究者發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者接受放療后，雙側(cè)額葉、雙側(cè)顳葉、左側(cè)后扣帶回、右側(cè)頂葉、左側(cè)島葉多個腦區(qū)灰質(zhì)體積減少[8-9]。Lin等[10]研究發(fā)現(xiàn)與放療前組或放療后早遲發(fā)反應(yīng)期組比較，鼻咽癌放療后晚遲發(fā)反應(yīng)期組患者的顳葉、扣帶回、中央前回和枕葉等多個區(qū)域的皮質(zhì)厚度顯示異常。Duan等[11]采用TBSS方法發(fā)現(xiàn)鼻咽癌放療后額葉、頂葉、枕葉及小腦腦白質(zhì)各向異性分?jǐn)?shù)值(FA)低于放療前組。這些研究表明鼻咽癌放療后可引起全腦較廣泛的腦組織損害，部分腦區(qū)超出了腫瘤靶照射野。

研究認(rèn)為至少有三種不同類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織受到放療照射的影響：神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管。通過VBM測量的腦灰質(zhì)體積減少一般認(rèn)為與神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡、細(xì)胞體積的縮小、突觸的修剪、棘狀突起的密度降低以及腦血流或組織間隙的減小等有關(guān)[12]。此外，有學(xué)者認(rèn)為以下機(jī)制可能參與了遠(yuǎn)離照射野的腦組織損傷：照射造成的腦組織自身免疫反應(yīng)和氧化自由基的破壞；壞死產(chǎn)物對周圍腦組織的損傷等[13]。與之前的研究相似，筆者認(rèn)為本研究中放療后早期腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)的隱匿性損傷可能是上述多種機(jī)制交互作用導(dǎo)致的。

表1 放療后組相對于放療前組局部灰質(zhì)體積減少的腦區(qū)

圖1-2 放療后相對于放療前鼻咽癌患者局部灰質(zhì)體積減小的區(qū)域。圖1：全腦3D相；圖2：軸位

額內(nèi)側(cè)回屬于前額葉皮層的一部分，而前額葉皮層主要負(fù)責(zé)高級認(rèn)知活動的整合，與注意力、計劃執(zhí)行、工作記憶等認(rèn)知能力有關(guān)[14]。以往的研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者在放療后表現(xiàn)出注意力、執(zhí)行功能、類比判斷和記憶能力受損[15]。與之前的研究結(jié)果一致，本研究亦發(fā)現(xiàn)鼻咽癌放療后早期患者的MoCA評分較放療前明顯降低，表明放療后患者的整體認(rèn)知功能受損，筆者推測這可能部分與額內(nèi)側(cè)回皮層萎縮有關(guān)。中央前回屬于運(yùn)動皮層，它是運(yùn)動執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的重要腦區(qū)。而小腦主要參與調(diào)整人體的隨意運(yùn)動和肌緊張，并保持身體的平衡。此外，小腦、額內(nèi)側(cè)回還參與構(gòu)成了工作記憶網(wǎng)絡(luò)，參與運(yùn)動、情緒和認(rèn)知的控制。既往研究[16]表明，鼻咽癌放射后腦損傷的患者在臨床上出現(xiàn)了運(yùn)動功能障礙、語言障礙、學(xué)習(xí)困難。本研究發(fā)現(xiàn)在放療后早期即出現(xiàn)了小腦及中央前回的灰質(zhì)體積的萎縮，結(jié)合上述研究推測這可能是認(rèn)知和運(yùn)動功能損害的潛在的腦機(jī)制之一。

另外，本研究初步發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌放療后額內(nèi)側(cè)回的局部灰質(zhì)體積與反映認(rèn)知功能的MoCA評分正相關(guān)，提示局部腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的異?？赡苁腔颊哒w認(rèn)知減退的潛在的因素。這與以前的研究結(jié)果一致，Takeuchi等[17]通過對健康青年人的大樣本的研究探討局部灰質(zhì)體積與多種復(fù)雜認(rèn)知能力之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)復(fù)雜認(rèn)知能力的不同方面均與多個區(qū)域的皮層體積呈正相關(guān)。

總之，本研究通過VBM分析表明，放療后早期傳統(tǒng)MRI檢查未顯示異常的情況下，鼻咽癌患者已經(jīng)出現(xiàn)了腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常，并反映患者整體認(rèn)知功能的減退，為臨床早期發(fā)現(xiàn)放療后腦灰質(zhì)損傷并及時干預(yù)提供了一種靈敏、有效的手段。