吳青

美國華盛頓州41歲的鏟車操作員戴維正忍受著撕心裂肺的疼痛。他患有嚴(yán)重的胰腺炎。在過去幾個月中，他一直在接受針對腹部神經(jīng)的鎮(zhèn)痛劑局部注射，以此減輕痛苦。但鎮(zhèn)痛藥逐漸失效，戴維再度陷入痛苦深淵。

胰腺炎都還不算太糟糕，戴維還有更大的擔(dān)憂。慢性胰腺炎是胰腺癌的一個主要風(fēng)險因素，戴維說：“我真的好擔(dān)心（患上胰腺癌）?！?/p>

但戴維所接受的鎮(zhèn)痛劑注射或許不僅能緩解疼痛，還能預(yù)防癌癥。新證據(jù)正促使科學(xué)家重新思考癌癥侵犯人體的方式?，F(xiàn)在看來，把神經(jīng)細(xì)胞作為打擊目標(biāo)可能是與癌癥作戰(zhàn)的一種有效方式，甚至有可能阻止癌癥的發(fā)生（即有效預(yù)防癌癥）。包括美國得州大學(xué)休斯敦醫(yī)療中心癌癥學(xué)家古沃在內(nèi)的一些科學(xué)家甚至相信，如果不考慮神經(jīng)在癌細(xì)胞擴散中所起的作用，癌癥的治愈就會更難。

新的認(rèn)識

科學(xué)家越來越清楚地認(rèn)識到，雖然癌細(xì)胞試圖滲透神經(jīng)以加速自己的擴散，但神經(jīng)也刺激癌細(xì)胞生長。

對治療癌癥的外科醫(yī)生來說，最令其沮喪的就是在手術(shù)過程中發(fā)現(xiàn)患者的癌細(xì)胞已經(jīng)擴散。但是在大約30年前，美國胰腺癌專家利莫認(rèn)識到，就算他無法切除所有的癌組織，他也至少能減輕患者感受到的疼痛。通過把酒精注射到壓迫患者腹部和脊柱的胰腺癌周圍的神經(jīng)當(dāng)中，醫(yī)生能摧毀把疼痛信號傳遞至大腦的神經(jīng)。

20世紀(jì)80年代，供職于美國馬里蘭州約翰斯·霍普金斯大學(xué)的利莫及其同事對137名無法手術(shù)的胰腺癌患者測試了該技術(shù)。其好處很明顯：接受酒精注射的患者比接受安慰劑注射的患者感受到疼痛明顯減輕。但另一個結(jié)果更驚人：接受酒精注射的患者的壽命也更長一些——他們不僅平均多活了至少3個月，而且生命質(zhì)量也好一些。當(dāng)時參與這項研究數(shù)據(jù)分析的美國疼痛學(xué)家斯塔指出，對癌癥治療來說，這已經(jīng)算是了不起的成果。

與當(dāng)時大多數(shù)癌癥學(xué)家一樣，斯塔當(dāng)時也這樣推測：這些患者之所以能活得更長、更好，是因為疼痛的減輕讓他們的情緒變得好些了，體能也提高了，這樣就能更好地忍受更多的放化療。但事實并不全是這樣。

長期以來，科學(xué)家一直知道神經(jīng)系統(tǒng)在癌細(xì)胞擴散當(dāng)中起了關(guān)鍵作用。癌細(xì)胞可侵入周圍神經(jīng)，并沿著身體的高速“電通道”傳播，讓自己在遙遠(yuǎn)的新位置扎根。這就是癌細(xì)胞最終會擴散到神經(jīng)系統(tǒng)的中樞——大腦的原因之所在。但科學(xué)家過去以為，神經(jīng)在上述過程中只是旁觀者，只是為癌癥擴散提供通道。而現(xiàn)在科學(xué)家越來越清楚地認(rèn)識到，不但癌細(xì)胞試圖滲透神經(jīng)以加速自己的擴散，而且神經(jīng)也刺激癌細(xì)胞生長。換句話說，神經(jīng)作為癌細(xì)胞通道實際上起著雙重作用。癌癥生物學(xué)家長期忽視神經(jīng)在癌細(xì)胞擴散中所起作用這個事實，或許能解釋為什么根治癌癥的療法少之又少。

癌細(xì)胞通過神經(jīng)系統(tǒng)擴散

有些科學(xué)家認(rèn)為，把神經(jīng)滅活是有害的。果真如此嗎？人體的神經(jīng)擔(dān)當(dāng)著許多基本功能，因此，如果不加區(qū)分地摧毀神經(jīng)元，就可能帶來一些真正的危機。例如，感覺神經(jīng)元讓我們能感受事物，同時它們也發(fā)出信號讓肌肉做出應(yīng)答。關(guān)閉人體的感覺神經(jīng)元（正如一些早期鎮(zhèn)痛劑實驗所做的那樣）會影響到患者感知高熱，這對喜歡洗熱水澡或者喝熱茶的患者來說危險很大。

區(qū)分策略

周圍神經(jīng)系統(tǒng)本身分為兩個亞系統(tǒng)。這兩個亞系統(tǒng)都促進癌瘤生長，但對不同的癌癥來說促進的方式不同。

這就是利莫的實驗采取局部酒精注射的原因。就像許多神經(jīng)阻滯劑一樣，酒精也容易不加區(qū)分地摧毀所有神經(jīng)。但并非所有神經(jīng)都會促進癌瘤生長?，F(xiàn)在已知，為癌癥充當(dāng)幫兇的神經(jīng)一般都位于大腦和脊髓以外，位于周圍神經(jīng)系統(tǒng)中。周圍神經(jīng)系統(tǒng)本身分為兩個亞系統(tǒng)：一個控制運動，另一個調(diào)節(jié)身體的非隨意功能。這兩個亞系統(tǒng)都促進癌瘤生長，但對不同的癌癥來說促進的方式不同。

例如，胰腺癌腫瘤中充斥著感覺神經(jīng)元。這些感覺神經(jīng)元的刺激，實際上可能導(dǎo)致炎癥，而炎癥被認(rèn)為可能會為癌瘤肆虐創(chuàng)造有利條件。因此對于胰腺癌來說，削弱甚至摧毀感覺神經(jīng)可能會對治療大有幫助。對于本文開頭的戴維來說，這或許能阻止胰腺炎發(fā)展成胰腺癌。

但對前列腺癌來說，并不是感覺神經(jīng)元，而是自主神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)最相關(guān)。該系統(tǒng)有兩個相反的功能：一是讓身體放松，讓我們休息和消化：二是當(dāng)面臨威脅時，通過加速心跳等方式來調(diào)節(jié)身體的“戰(zhàn)斗或逃跑”反應(yīng)。法國癌癥生物學(xué)家麥儂通過實驗發(fā)現(xiàn)，對患有前列腺癌的實驗鼠來說，自主神經(jīng)系統(tǒng)的這兩個不同的功能在調(diào)節(jié)癌瘤生長中起著不同的作用。其中，讓身體放松的功能控制癌瘤擴散，調(diào)節(jié)戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)的功能則控制癌瘤發(fā)端。

在科學(xué)家尋找和使用標(biāo)靶（瞄準(zhǔn)）神經(jīng)的藥物來治療癌癥時，上述區(qū)分可能會帶來不同的策略。例如，B阻滯劑可能會幫助調(diào)節(jié)心率。正是由于這個理由，所以通常被用于治療高血壓和其他心血管疾病。它們通過標(biāo)靶參與戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)的神經(jīng)受體起作用。麥儂指出，它們最可能在治療早期癌癥方面有作用。而對于中晚期癌癥來說，使讓身體放松的神經(jīng)紊亂可能效果更好。她說，雖然在癌癥研究方面神經(jīng)抑制這種思路才出現(xiàn)不久，但這一思路正在引領(lǐng)一個令人興奮的新時代。

來自于大型觀測性研究的結(jié)果，支持通過阻滯神經(jīng)來阻止癌癥發(fā)展這種思路。經(jīng)常服用β阻滯劑（它們會抑制神經(jīng)系統(tǒng)的一些部分）之類藥物的人，癌癥發(fā)病率通常要低一些。實驗室研究則證明，在培養(yǎng)皿中混合神經(jīng)元與癌細(xì)胞，會加速癌細(xì)胞生長。

胰腺癌腫瘤（示意圖）

有關(guān)神經(jīng)與癌癥之間生物學(xué)聯(lián)系的第一個具體證據(jù)出現(xiàn)在2013年。當(dāng)時，在美國愛因斯坦醫(yī)學(xué)院弗倫實驗室工作的麥儂，把一種能殺死神經(jīng)的化合物注入一只被移入了人類前列腺癌細(xì)胞的實驗鼠。結(jié)果，化合物阻止了癌細(xì)胞生長。而通過手術(shù)割斷神經(jīng)，取得了同樣效果。弗倫和麥儂都對此感到驚訝。弗倫以為，切斷癌細(xì)胞的神經(jīng)通道有可能減少癌細(xì)胞在全身的擴散。

那么，這種效果能否延伸至人體？雖然一些癌癥（例如甲狀腺癌）很少顯示出神經(jīng)滲透，但原則上阻斷神經(jīng)的方法在癌癥治療中可能廣泛適用。美國哥倫比亞大學(xué)紐約醫(yī)療中心的王醫(yī)生說，對于幾乎所有癌癥而言都可以發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞在神經(jīng)中的增多，而且己證明這些神經(jīng)中有許多在刺激癌瘤生長，癌瘤還分泌化學(xué)物質(zhì)把神經(jīng)帶入癌瘤內(nèi)部。

藥物研發(fā)

樹酯毒素的注入可能實現(xiàn)一箭雙雕：一是減緩癌細(xì)胞生長，讓放化療更有效;二是不讓患者感受到非常可怕的疼痛。

眼下科學(xué)家聚焦的是能提升現(xiàn)有療法的策略。對實驗鼠的研究已經(jīng)證明，就算在癌癥已經(jīng)出現(xiàn)之后，切斷神經(jīng)依然能讓放化療及其他療法更有效?，F(xiàn)在的研究目的是，要查明這對人體來說是否適用?？梢哉f，萬事齊備，只待東風(fēng)。

對于前列腺癌來說，移除或摧毀神經(jīng)的療法不會被廣泛應(yīng)用，因為這會引起男性喪失性功能或出現(xiàn)小便失禁。在過去，這常常是治療前列腺癌的代價。而現(xiàn)在，外科醫(yī)生經(jīng)常會切除前列腺癌患者的前列腺，但不會傷及控制性功能和膀胱功能的神經(jīng)。

具有神經(jīng)阻滯作用的肉毒桿菌毒素，可能提供另一種解決辦法。信號從神經(jīng)細(xì)胞傳輸?shù)郊∪?，需要一種化學(xué)信使。通過阻止這種化學(xué)信使的釋放，肉毒桿菌毒素會引起局部肌肉麻痹，因此它常被用來改善面部皺紋，或被用于治療與肌肉活動過于活躍有關(guān)的癥狀，就是這個道理。

摩洛哥仙人掌中能提取出樹酯毒素

幾年前，古沃對一些癌細(xì)胞未擴散、即將接受前列腺切除術(shù)的男性患者進行了小規(guī)模研究。在手術(shù)之前，他把肉毒桿菌毒素注射到其中一組患者的前列腺的一葉，對另一組患者注射一種鹽溶液，并且避免注射劑溢流到控制排尿和性功能的周圍神經(jīng)中。1個月后，古沃檢測了兩組患者被摘除的前列腺組織，效果很明顯：只是在接受注釋肉毒桿菌毒素的那一側(cè)，癌細(xì)胞才有減少。

其他類型的注射劑可能也有效。美國匹茲堡大學(xué)科學(xué)家戴維斯及其同事正在對前列腺癌實驗鼠測試另一種化合物——樹酯毒素。發(fā)現(xiàn)于摩洛哥仙人掌類植物中的樹酯毒素與辣椒中的活性成分相似，但前者在鈍化感覺神經(jīng)元方面的作用強度是辣椒的1000倍。與酒精不同，樹酯毒素在起作用時不會傷害神經(jīng)系統(tǒng)病變部位之外的其余部分。通過讓胰腺周圍的神經(jīng)失敏，樹酯毒素的注入可能實現(xiàn)一箭雙雕：一是減緩癌癥生長，讓放化療更有效;二是不讓患者感受到非?？膳碌奶弁础?/p>

其他藥物也在開發(fā)、使用中。例如，王醫(yī)生在2016年發(fā)現(xiàn)，使用化療藥物時配合使用一種用于阻滯癌細(xì)胞和神經(jīng)用來傳導(dǎo)信號的受體的藥物能延緩實驗鼠胃癌細(xì)胞的生長。這種藥物目前已開始人體測試。2017年9月，美國斯坦福大學(xué)一個團隊識別了一種能阻止大腦神經(jīng)元釋放促癌因子到周圍組織中，從而控制實驗鼠腦癌的藥物。

一些科學(xué)家正在嘗試讓β阻滯劑起更多作用。美國賓州大學(xué)赫歇癌癥研究院的一個團隊最近回溯了該院過去15年來的患者情況記錄，發(fā)現(xiàn)黑素瘤患者中大約半數(shù)也因為心臟病而在服用B阻滯劑，這些人在接受免疫療法后數(shù)年里癌癥得到持續(xù)緩解。參與該項目的科學(xué)家伊麗說，這一緩解效果和對存活率的影響是她之前從未見過的。她最近證明，使用B阻滯劑可讓免疫療法對患癌實驗鼠更有效?，F(xiàn)在，她和同事計劃進行人體試驗，調(diào)查B阻滯劑是否對乳腺癌或皮膚癌有效。在其他地方，科學(xué)家正在評估β阻滯劑是否能讓化療或手術(shù)對卵巢癌、前列腺癌及其他癌癥更有效。

未來可期

對于神經(jīng)在癌癥發(fā)展中所起作用的新認(rèn)識，正在改寫科學(xué)家對癌癥的理解，并且最終引發(fā)在癌癥治療方面的革命。

王醫(yī)生認(rèn)為，神經(jīng)阻滯療法成為癌癥常規(guī)療法只是時間問題。他說，與其他一些科學(xué)家正在孜孜以求的大多數(shù)精準(zhǔn)醫(yī)療途徑相比，神經(jīng)阻滯療法的適用范圍要寬很多。

與大多數(shù)癌癥療法一樣，在癌癥越早期采用神經(jīng)阻滯療法效果越好。當(dāng)癌癥出現(xiàn)時，神經(jīng)識別細(xì)胞環(huán)境，為癌瘤生長開路。因此，沒有神經(jīng)就沒有識別。這樣一來，基本上就能阻止早期癌癥的發(fā)展。當(dāng)然，徹底阻止癌癥是終極目標(biāo)。那么，能不能在癌瘤開始形成之前就去除神經(jīng)，從而一勞永逸地避免癌癥？科學(xué)家認(rèn)為，除非你事先知道自己將來肯定會患癌，否則這就不是一種很好的策略。但對于患癌風(fēng)險很高的患者來說，把去除神經(jīng)作為預(yù)防性策略還是有意義的。

對攜帶易患乳腺癌或卵巢癌基因的女性來說，去除神經(jīng)可能是最必要的選擇。今天，攜帶BRCA基因變體的女性中超過一半選擇手術(shù)切除雙乳或卵巢。這無疑是一種痛苦、極端而又無奈的選擇。未來，對這樣的女性來說，剝離或滅活相關(guān)的神經(jīng)可能成為一種同樣有效，但又不那么極端的療法。

對可能患上胰腺癌的人來說，神經(jīng)阻滯也可能成為預(yù)防策略。胰腺癌很致命，而且很難早期發(fā)現(xiàn)。通常情況是，男性到了45歲左右甚至更晚，才發(fā)現(xiàn)自己患上了晚期胰腺癌。如果知道自己攜帶讓自己容易患胰腺癌的基因變體，那么就可以選擇神經(jīng)阻滯療法來摧毀胰腺內(nèi)部的感覺神經(jīng)，讓癌瘤無法形成。因為你根本感覺不到胰腺的存在，所以你并不會感覺自己失去了什么。

這種永久性預(yù)防辦法，可能為像本文開頭的患者戴維這樣的人帶來福音。戴維并沒有胰腺癌家族史，但他所患的胰腺炎和他的年齡增加了患胰腺癌的風(fēng)險。對于神經(jīng)在癌癥發(fā)展中所起作用的新認(rèn)識正在改寫科學(xué)家對癌癥的理解，并可能最終引發(fā)在癌癥治療方面的革命。與此同時，對戴維以及與他處于類似境地的人們來說，知道今天旨在緩解疼痛的那些努力或許能降低明天的癌癥風(fēng)險，無疑是令人安慰的。戴維說：“我真的希望它（指神經(jīng)阻滯療法）在幫助我。”