1.廣東省陽(yáng)江市中醫(yī)醫(yī)院，廣東 陽(yáng)江 529500；2.廣東省陽(yáng)江市人民醫(yī)院，廣東 陽(yáng)江 529500

活血化瘀藥是一類(lèi)能疏通血脈、祛除瘀血，臨床用于治療血瘀證的藥物[1]。而活血化瘀類(lèi)中藥注射劑是根據(jù)傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論，結(jié)合現(xiàn)代生產(chǎn)工藝經(jīng)過(guò)提取、純化等途徑制成的注射劑型[2]?；钛鲱?lèi)中藥注射劑具有很好的祛瘀生新、活血行氣、調(diào)理臟腑的功能，臨床應(yīng)用極其廣泛。但是在臨床中，活血化瘀類(lèi)中藥注射劑治療也可能會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)[3]。隨著活血化瘀類(lèi)中藥注射劑被廣泛應(yīng)用于臨床以及藥監(jiān)部門(mén)對(duì)ADR監(jiān)測(cè)力度的加大，此類(lèi)注射劑不良反應(yīng)報(bào)告例數(shù)也在逐年增多，其安全性受到了一定的關(guān)注。為了進(jìn)一步了解我院活血化瘀類(lèi)中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)及規(guī)律，為臨床合理用藥及安全性評(píng)價(jià)提供科學(xué)的參考依據(jù)，現(xiàn)將我院2012年至2016年上報(bào)的61例活血化瘀類(lèi)中藥注射劑ADR作為研究對(duì)象，并進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)、分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

我院2012年1月至2016年12月上報(bào)廣東省ADR監(jiān)測(cè)中心的活血化瘀類(lèi)中藥注射劑不良反應(yīng)共61例。采用Excel表和手工篩選的方法對(duì)所有ADR報(bào)告中所涉及的患者年齡、性別、原患疾病、ADR發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、涉及的藥品品種、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的基本情況 61例ADR報(bào)告中，患者藥物過(guò)敏史不詳?shù)挠?8例(占78.69%)，無(wú)藥物過(guò)敏史的有13例(占21.31%)?；颊吣行?8例(占45.90%)，女性33例(占 54.10%)，女性稍多于男性，男、女比例為0.85∶1。年齡區(qū)間為15歲～89歲，從年齡分布上看，大于60歲的有37例(占 60.66%)，所占比例最高。見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

2.2 發(fā)生ADR患者原患疾病的分布情況 活血化瘀類(lèi)中藥注射劑在內(nèi)科、外科、骨傷科系統(tǒng)的疾病中廣泛應(yīng)用。本次調(diào)查的61例ADR報(bào)告中，骨傷科與外科患者30例(占49.18%)，內(nèi)科患者28例(占45.90%)，其他疾病患者3例(占4.92%)。內(nèi)科患者中冠心病、高血壓等心血管疾病患者15例，腦梗塞、腦動(dòng)脈硬化等腦血管疾病11例，腫瘤患者1例，上呼吸道感染1例。

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間的分布情況 61例ADR報(bào)告中，最快者在用藥后5 min內(nèi)發(fā)生ADR，最慢者1h以上。在報(bào)告不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間的34例中，1 h內(nèi)發(fā)生ADR的病案占67.65%，其中發(fā)生在30 min以內(nèi)者16例(47.06%，16/34)，未具體說(shuō)明ADR發(fā)生時(shí)間者27例，見(jiàn)表2。

2.4 ADR報(bào)告的情況 在61例ADR報(bào)告中，報(bào)告評(píng)價(jià)為很可能的有38例(占62.30%)，評(píng)價(jià)為可能的有23例(占37.70%)。報(bào)告類(lèi)型一般的ADR占大多數(shù)，有58例(包括一般的、新的一般的ADR)；新的嚴(yán)重的ADR有3例。61例ADR中，患者經(jīng)及時(shí)停藥、對(duì)癥治療后，好轉(zhuǎn)的有16例(占26.23%)，痊愈的有45例(占73.77%)，未出現(xiàn)藥物后遺癥或死亡病例。見(jiàn)表3。

表2 ADR發(fā)生時(shí)間分布

表3 活血化瘀類(lèi)中藥注射劑致ADR的類(lèi)型分布

2.5 引發(fā)ADR的用藥品種分布情況 61例ADR個(gè)案共涉及9個(gè)注射劑品種，其中紅花注射液所致ADR報(bào)告例數(shù)最多，有20例，其次是注射用血栓通有13例。患者原發(fā)疾病為心腦血管病及骨傷、外科疾病的共56例，構(gòu)成比為91.80%。見(jiàn)表4。

2.6 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 中藥注射劑不良反應(yīng)常涉及多系統(tǒng)、多器官[4]。根據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》ADR分類(lèi)方法，將61例ADR個(gè)案進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分類(lèi)。報(bào)告中，全身性損害病例最多，共41例，占44.09%，臨床主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱，提示寒戰(zhàn)、發(fā)熱是臨床比較常見(jiàn)的。其次是心血管損害和皮膚及附件損害。見(jiàn)表5(因部分中藥注射劑同時(shí)出現(xiàn)2種及以上的ADR臨床表現(xiàn)，所以分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后總例數(shù)>61)。

表4 引發(fā)ADR的用藥品種分布

表5 中藥注射劑ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.7 嚴(yán)重的ADR報(bào)告情況 61例ADR報(bào)告中，嚴(yán)重的ADR 共有3例，占全部報(bào)告的4.92%。其中用藥分別為紅花注射液、舒血寧注射液及疏血通注射液，經(jīng)及時(shí)對(duì)癥處理后患者均治愈。對(duì)于引起嚴(yán)重ADR病例的藥品、患者基本情況、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸,見(jiàn)表6。

表6 嚴(yán)重ADR的藥品、患者的基本情況、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡的關(guān)系 61例ADR病例中，男性患者與女性患者比例基本相當(dāng)(0.85∶1)，女性患者ADR發(fā)生率略高于男性。從年齡分布看，ADR可發(fā)生于各個(gè)年齡段，報(bào)告中年齡最小者15歲，最大者89歲。表1顯示， 61例ADR患者中大部分為中老年人，而60歲以上老年人又是ADR的高發(fā)人群，這與有關(guān)文獻(xiàn)[5]報(bào)道的內(nèi)容一致。由此可見(jiàn)，年齡是引起活血化瘀類(lèi)中藥注射劑ADR的一個(gè)重要因素。主要原因可能與老年人自身的生理特點(diǎn)及該類(lèi)注射劑的適應(yīng)證有關(guān)：(1)老年人基礎(chǔ)疾病較多，用藥品種多，用藥時(shí)間較長(zhǎng)，容易出現(xiàn)藥物相互作用和蓄積[6]；(2)老年人存在不同程度的臟器功能退化、藥物代謝速度慢、血中血漿蛋白含量降低等生理特點(diǎn)，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率也較高[7]。(3)活血化瘀類(lèi)中藥注射劑多用于心腦血管病及骨傷科某些有瘀血表現(xiàn)者，而本次調(diào)查的61例個(gè)案中患者原發(fā)疾病涉及心腦血管病及骨傷科疾病的構(gòu)成比為91.80%。而這兩種疾病常好發(fā)于老年人，故老年患者使用該類(lèi)注射劑的頻率較高，隨之發(fā)生ADR的機(jī)率就相應(yīng)增高。因此，老年患者在用藥時(shí)需結(jié)合自身生理、病理特點(diǎn)選擇合適的藥物及適當(dāng)?shù)慕o藥劑量，避免超劑量或超療程連續(xù)用藥。在用藥過(guò)程中應(yīng)密切觀察老年患者等特殊人群的用藥反應(yīng)并加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè)。

3.2 ADR與過(guò)敏史的關(guān)系 中藥注射劑容易出現(xiàn)不良反應(yīng)也與患者的藥物不良反應(yīng)史和家族史、遺傳因素、體內(nèi)代謝酶的高低及免疫系統(tǒng)功能強(qiáng)弱的差異有關(guān)[8]。由于既往有藥物過(guò)敏史患者再次使用致敏藥物時(shí)發(fā)生ADR機(jī)率較高。而本次調(diào)查的61例ADR個(gè)案中，大部分患者藥物過(guò)敏史不詳,提示醫(yī)生在用藥前應(yīng)注意詢問(wèn)患者的既往藥物過(guò)敏史及家族過(guò)敏史等，有藥物過(guò)敏史者應(yīng)慎重用藥。

3.3 ADR發(fā)生時(shí)間分布 吳嘉瑞等[5]研究表明，中藥注射劑的ADR發(fā)生時(shí)間較快，多在給藥1 h內(nèi)。

而本次調(diào)查結(jié)果顯示，在報(bào)告ADR發(fā)生時(shí)間的34例個(gè)案中，1 h內(nèi)發(fā)生ADR的病案占67.65%，這與上述研究表明的內(nèi)容一致。其中用藥后30 min內(nèi)發(fā)生ADR占47.06%。另外，有關(guān)文獻(xiàn)[9]報(bào)道 1例患者在連續(xù)用藥16 d、停用28 d后，再次用藥即發(fā)生嚴(yán)重ADR，表明中藥注射劑ADR有一定的潛伏期。因此，臨床在使用中藥注射劑時(shí)，尤其是在患者開(kāi)始給藥一段時(shí)間(特別是首次用藥30 min內(nèi))，應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，對(duì)已連續(xù)多次用藥后的患者的用藥過(guò)程也應(yīng)密切注意，如發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，并積極采取救治措施，以防ADR的加重。

3.4 ADR與藥品品種的關(guān)系 61例ADR個(gè)案中，報(bào)告例數(shù)最多的為紅花注射液(20例)，其次是注射用血栓通(13例)及冠心寧注射液(9例)，但此3個(gè)注射劑品種所引發(fā)的ADR分別是涉及不同廠家或同一廠家不同批次的產(chǎn)品。這3個(gè)品種引發(fā)的ADR占總數(shù)的68.85%，這可能與這幾個(gè)品種在臨床上應(yīng)用率較高及藥物本身組成特性有關(guān)。以ADR發(fā)生率最高品種紅花注射液為例，紅花注射液是以中藥材紅花的有效成分精制而成，主要成分有紅花黃色素、紅花苷、紅花多糖、紅花醌苷和新紅花苷等。該藥中含有的蛋白質(zhì)，由靜脈直接進(jìn)入血液則可引起過(guò)敏；樹(shù)脂及蓽酸鹽能產(chǎn)生臟器損傷；鞣質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后也可引起變態(tài)反應(yīng)和血球凝集等[10]。因此，使用活血化瘀類(lèi)中藥注射劑時(shí)，應(yīng)注意藥物本身的組成特性并重視患者的個(gè)體差異，確?；颊哂盟幇踩?/p>

3.5 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 由表5可見(jiàn)，61例ADR累及多器官或系統(tǒng)，以全身性損害病例最多，其次是心血管損害和皮膚及附件損害，這與賴(lài)劍鋒的研究[11]中131例活血化瘀中藥注射劑不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為全身性損害的結(jié)果一致。61例ADR的臨床表現(xiàn)以寒戰(zhàn)、發(fā)熱居多，可能原因?yàn)椋孩倩钛鲋兴幾⑸鋭渲饕煞譃榛钛袣獾乃幤?，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用易耗散氣血，引起氣血虧虛等證候，患者易出現(xiàn)發(fā)熱、煩躁等證[12]。②中藥注射劑在生產(chǎn)過(guò)程中加入的輔料，以及藥物本身經(jīng)過(guò)加熱、純化等工藝產(chǎn)生的物理/化學(xué)的變化，形成的雜質(zhì)可能成為新的過(guò)敏原，發(fā)生不良反應(yīng)。③寒戰(zhàn)、發(fā)熱在臨床上比較容易被發(fā)現(xiàn)故上報(bào)例數(shù)較多。中藥注射劑ADR表現(xiàn)多數(shù)情況下較輕微且可逆，預(yù)后良好，但在臨床治療中直接影響患者用藥的依從性。因此，醫(yī)護(hù)人員對(duì)用藥后的患者應(yīng)多觀察，在長(zhǎng)期用藥后要注意定期復(fù)查血、尿常規(guī)及肝腎功能等，以減少ADR的發(fā)生。

綜上所述，“是藥三分毒”， 活血化瘀類(lèi)中藥注射劑在發(fā)揮防病治病的同時(shí)也可能會(huì)產(chǎn)生毒副作用，導(dǎo)致中藥注射劑不良反應(yīng)的原因極其復(fù)雜。因此，臨床使用活血化瘀類(lèi)中藥注射劑時(shí)，需遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)及《中藥注射劑臨床使用基本原則》，嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的功能主治辨證用藥，嚴(yán)格掌握藥品的用法用量，選擇合適的給藥途徑。在用藥前要注意詢問(wèn)過(guò)敏史，用藥過(guò)程中要加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，并重視患者個(gè)體差異，對(duì)老人、兒童等特殊人群要慎重用藥，盡可能的避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。