晏偉

（北京市大興區(qū)亦莊醫(yī)院內(nèi)科，北京市100176）

2型糖尿病是我國最常見的代謝性疾病，疾病的發(fā)病率及血糖的控制達(dá)標(biāo)率均呈逐年升高的趨勢，相應(yīng)糖尿病微血管并發(fā)癥及大血管并發(fā)癥的發(fā)病率也不斷上升[1-2]。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheal neuropathy, DPN）是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥，血糖控制不佳所致氧化應(yīng)激、微血管損傷是造成周圍神經(jīng)發(fā)生病變的重要病理機(jī)制[3]。馬來酸桂哌齊特是具有改善循環(huán)作用的藥物，能夠針對微血管損傷的病理環(huán)節(jié)發(fā)揮治療作用[4]。國內(nèi)外學(xué)者相關(guān)文獻(xiàn)報道很多，但少有對循環(huán)EPCs數(shù)量的比較研究。

本文采取隨機(jī)對照研究的方法，探討馬來酸桂哌齊特對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度（Nerve conduction velocity, NCV）及循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells, EPCs)的影響，旨在分析其可能作用機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）明顯減慢；（3）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號KY2015-20），告知研究事項后均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心肝腎等臟器功能障礙者；（2）其他原因所致周圍神經(jīng)病變者；（3）近期使用過抗氧化藥物、活血藥物者；（4）合并精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（5）中途退出者。

1.2 研究對象

選擇2015年5月-2016年12月符合上述條件的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者128例為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對照組各64例。觀察組：男38例，女26例；年齡45-65歲，平均（54.32±4.23）歲；糖尿病病程3-20年，平均（16.54±2.45）年；周圍神經(jīng)病變病程1-7年，平均（4.12±0.56）年。對照組：男40例，女24例；年齡45-63歲，平均（53.85±4.36）歲；糖尿病病程3-18年，平均（16.20±2.32）年；周圍神經(jīng)病變病程1-7年，平均（4.08±0.64）年。兩組患者基線資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法

所有患者均給予控制飲食、口服降糖藥或胰島素控制血糖。對照組給予甲鈷胺+硫辛酸治療，方法如下：甲鈷胺注射液（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20044627，規(guī)格1ml:0.5mg）0.5mg靜脈推注，1次/日，α-硫辛酸（德國STADApharm GmbH公司，注冊證號H20050385，規(guī)格12ml:300mg）0.6g加入250ml生理鹽水，靜脈滴注、1/d。觀察組患者給予馬來酸桂哌齊特+甲鈷胺+硫辛酸治療，方法如下：馬來酸桂哌齊特(北京四環(huán)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020125，規(guī)格10ml:320mg）320mg加入500ml生理鹽水，靜脈滴注，1/日，甲鈷胺及硫辛酸的治療方法同對照組。兩組均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 神經(jīng)傳導(dǎo)速度

治療前，治療4周，采用丹麥Keypoint肌電圖儀測定腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)、足底神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）。

1.4.2 循環(huán)EPCs數(shù)目

治療前，治療后4周，采集空腹靜脈血5ml，EDTA抗凝后加入淋巴細(xì)胞分離液，離心后吸取中間懸浮的白膜層，PBS洗滌、離心2遍后保留細(xì)胞沉淀、加入0.5mlPBS，分別孵育CD34-FITC、VEGFR2-PE的抗體，采用美國BD公司BD FACS Aris流式細(xì)胞儀測定CD34級VEGFR2雙陽性的EPCs的數(shù)目。

1.5 臨床療效

參照文獻(xiàn)[6]擬定療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。顯效：臨床癥狀明顯減輕或消失，NCV增加＞5m/s或恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀減輕，NCV增加＜5m/s；無效：臨床癥狀無減輕甚至加重，NCV無變化。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組顯效44例，有效16例。有效率93.75%明顯高于對照組76.56%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度

治療前，兩組患者腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)、足底神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后4周，兩組患者腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)、足底神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯高于同組治療前（P＜0.05），觀察組腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)、足底神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（）,n=64

表2 兩組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（）,n=64

注：與治療前比較，t=6.313, 9.796. 8.604, 3.803. 2.881, 4.731, P＜0.05；與對照組治療后比較，t=3.165, 6.628, 3.637, P＜0.05。

__組別_____時間________腓總神經(jīng)_________脛_________神經(jīng)________________________足底神經(jīng)觀察組治療前 36.58±4.58 37.03±4.49 40.21±4.38治療4周 42.12±5.32ab 45.48±5.24 ab 47.68±5.39 ab對照組治療前 36.21±4.72 36.89±4.77 40.12±4.57_治療4周__39.34±4.59 a _39.41±5.12 a _44.25±5.28 a

2.3 感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度

治療前，兩組患者腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)、足底神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療4周，兩組患者腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)、足底神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯高于同組治療前（P＜0.05），觀察組患者腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)、足底神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯高于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 循環(huán)EPCs數(shù)目

治療前，觀察組和對照組患者的循環(huán)EPCs數(shù)目分別為（1.77±0.25）%和（1.82±0.28）%；治療4周，觀察組和對照組患者的循環(huán)EPCs數(shù)目分別為（3.98±0.57）%和（2.46±0.36）%。治療前兩組患者的循環(huán)EPCs數(shù)目無差異（t=1.067, P＞0.05）；治療后4周，兩組患者的循環(huán)EPCs數(shù)目均明顯多于治療前（t=28.406.11.226, P＜0.01），觀察組患者循環(huán)EPCs數(shù)目明顯多于對照組（t=18.037, P＜0.05）。

表3 兩組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（）,n=64

表3 兩組糖尿病周圍神經(jīng)病變患者治療前后感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（）,n=64

注：與治療前比較，t=7.513, 9.572, 9.017, 3.020, 4.327, 3.249, P＜0.05；與對照組治療后比較，t=4.760, 3.944, 5.873, P＜0.051。

_組別_____時___間_____腓總神___經(jīng)______脛_________神經(jīng)______________________足底神經(jīng)觀察組 治療前 31.31±3.84 38.64±4.59 39.32±4.82治療4周 36.88±4.52 ab 46.38±6.52 ab 47.58±5.52 ab對照組 治療前 31.03±3.77 38.32±4.77 39.58±4.91__治療4周___33.18±4.27 a _42.21±5.39 a _42.31±4.59 a

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變是2型糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥，會引起四肢末梢麻木的癥狀并影響日常生活。在控制血糖達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上給予甲鈷胺、硫辛酸等藥物是治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的常用方法[7-8]。甲鈷胺是維生素B12的衍生物，能夠參與髓鞘卵磷脂的合成并促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，具有神經(jīng)營養(yǎng)作用；硫辛酸具有清除氧自由基、增加神經(jīng)肽合成的作用，能夠減輕氧化應(yīng)激對神經(jīng)功能的損傷。馬來酸桂哌齊特是具有改善循環(huán)作用的藥物，用于糖尿病微血管并發(fā)癥的治療能夠有效改善微循環(huán)的血流灌注，進(jìn)而減輕微循環(huán)障礙所引起的組織損傷[9]。該藥物一方面能夠松弛血管平滑肌、降低血流阻力并增加血流灌注，另一名能夠提高紅細(xì)胞的柔韌性和變形性、有利于降低血粘度[10]。

在上述研究中，我們采用馬來酸桂哌齊特與甲鈷胺、硫辛酸聯(lián)合的方式來治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，旨在抗氧化和營養(yǎng)神經(jīng)的基礎(chǔ)上通過馬來酸桂哌齊特來起到改善循環(huán)的作用，進(jìn)而通過改善周圍神經(jīng)的末梢循環(huán)來改進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)功能。周圍神經(jīng)病變所引起的神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢可同時累及運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)，我們對同一神經(jīng)的運動神經(jīng)纖維傳導(dǎo)速度和感覺神經(jīng)纖維傳導(dǎo)速度進(jìn)行測定和分析，結(jié)果表明，觀察組患者腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)、足底神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均高于對照組，趙亞君等[11]、區(qū)覺璋等[12]也有類似文獻(xiàn)報道，提示馬來酸桂哌齊特輔助治療有助于改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)功能。

糖尿病周圍神經(jīng)病變患者神經(jīng)功能的損傷涉及氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等多個生物學(xué)環(huán)節(jié)，不同環(huán)節(jié)既能直接作用于神經(jīng)細(xì)胞并造成損傷，也能作用于微血管并造成微循環(huán)障礙、引起神經(jīng)纖維發(fā)生缺血缺氧性損傷[13]。在微循環(huán)發(fā)生障礙的過程中，以CD34級VEGFR2為表面標(biāo)志的內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)目顯著減少。內(nèi)皮祖細(xì)胞具有確切的微循環(huán)修復(fù)作用，在血管內(nèi)皮生長因子的作用下能夠下微循環(huán)損傷部位遷移并分化為內(nèi)皮細(xì)胞、形成新生血管，進(jìn)而改善局部微循環(huán)的血流灌注、促進(jìn)神經(jīng)纖維傳導(dǎo)功能的恢復(fù)[14-15]。已有研究證實，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的循環(huán)EPCs數(shù)量顯著減少[16-17]。本文研究中，治療4周后，觀察組環(huán)EPCs的數(shù)量明顯高于對照組，其可能作用機(jī)制還尚不清楚。

本文研究結(jié)果表明，馬來酸桂哌齊特輔助治療有助于提高糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效，可能與改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能、增加循環(huán)EPCs數(shù)量等因素有關(guān)。本文研究局限性有二：一是缺乏對馬來酸桂哌齊特輔助治療可能作用機(jī)制的分析，二是未對臨床療效與神經(jīng)傳導(dǎo)功能、循環(huán)EPCs數(shù)量的相關(guān)性分析，且缺乏對可能存在并發(fā)癥的比較，這均需要今后擴(kuò)大樣本作進(jìn)一步研究。