俞鳳英 徐紅

摘 要 目的：研究恩替卡韋治療乙型肝炎相關性肝硬化患者的療效和安全性。方法：收集2016年7月-2017年12月收治的乙型肝炎肝硬化患者90例，隨機分為恩替卡韋治療組45例和拉米夫定對照組45例，均治療48周。觀察兩組丙氨酸轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、白蛋白（Alb）、凝血酶原時間（PT）復常率及Child-Pugh評分；改善率。結果：治療期間，治療組死亡2例，對照組死亡3例，均為失代償期Child-Pugh C級患者。治療組43例、對照組41例完成48周治療。治療組ALT、TBil、Alb、PT復常率及Child-Pugh改善率均高于對照組（χ2=3.94～5.55，P<0.05）。治療組病毒學應答率高于對照組（100%比85.4%，χ2=4.74，P<0.05）。治療組不良反應發(fā)生率與對照組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。對照組耐藥率顯著高于治療組（14.6%比0%，χ2=15.10，P<0.01）。結論：恩替卡韋治療乙型肝炎相關性肝硬化早期病毒學應答率高，安全性好，耐藥率低，值得臨床應用。

關鍵詞 肝硬化；乙型肝炎；恩替卡韋；拉米夫定

中圖分類號：R971+.4 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）12-0019-03

Observation of efficacy of entecavir in the treatment of hepatitis B related cirrhosis

YU Fengying， XU Hong

（Hepatology Department of Guhua Hospital of Fengxian District， Shanghai 201499， China）

ABSTRACT Objective： To study the efficacy and safety of entecavir in the treatment of patients with hepatitis B related cirrhosis. Methods： A total of 90 cases of hepatitis B cirrhosis from July 2016 to December 2017 were collected and randomly divided into an entecavir treatment group with 45 cases and a lamivudine control group with 45， and both groups were treated for 48 weeks. The alanine aminotransferase（ALT）， total bilirubin（TBil）， albumin（Alb）， prothrombin time（PT） recovery rate and Child-Pugh improvement rate in the two groups were observed. Results： During the treatment， 2 cases died in the treatment group， and 3 cases died in the control group. All of them were Child-Pugh C patients in the period of decompensation. Fortythree cases in the treatment group and 41 cases in the control group completed 48 weeks of treatment. The recovery rates of ALT， TBil， Alb and PT and the improvement rate of Child-Pugh in the treatment group were all higher than those in the control group（χ2=3.94～5.55， P<0.05）. The virological response rate in the treatment group was higher than that in the control group（100% to 85.4%， χ2=4.74， P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the treatment group was not statistically different from that in the control group（P>0.05）. The resistance rate in the control group was significantly higher than that in the treatment group（14.6%， 0%， χ2=15.10， P<0.01）. Conclusion： Entecavir has a high virological response rate， good safety and low drug resistance in the treatment of hepatitis B-associated cirrhosis. It is worthy of clinical application.

KEY WORDS liver cirrhosis； hepatitis B； entecavir； lamivudine

肝硬化是一種進展性、危害性大的肝損害疾病，乙型肝炎病毒（HBV）異?；钴S復制是肝硬化的誘發(fā)和始動因素，若不及時治療可出現(xiàn)腹水、肝性腦病、出血等并發(fā)癥，甚至進展為肝細胞肝癌（HCC）[1]。有研究顯示，代償期肝硬化進展為肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生率3%～5%，失代償期肝硬化患者的5年生存率為14%～35%[2]。核苷（酸）類藥物能有效抑制HBV DNA復制，改善乙型肝炎相關肝硬化患者的肝功能，但隨著治療時間的延長可能出現(xiàn)耐藥變異，由于患者的肝臟儲備功能低，一旦出現(xiàn)病毒學耐藥，病情極易加重，引發(fā)臨床失代償、肝功能衰竭[3]。本文報道采用恩替卡韋治療乙型肝炎相關肝硬化患者的療效、耐藥性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年7月—2017年12月奉賢區(qū)古華醫(yī)院收治的乙型肝炎相關肝硬化患者90例，診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》標準[4]。采用1∶1隨機化原則分為恩替卡韋治療組和拉米夫定對照組各45例。恩替卡韋治療組中男性26例，女性19例，年齡31～67歲；Child-Pugh分級A級23例，B級13例，C級9例；HBeAg陽性24例，HBeAg陰性21例；伴有腹水16例。拉米夫定對照組中男性35例，女性10例，年齡35～65歲，Child-Pugh分級A級22例，B級15例，C級8例；HBeAg陽性21例，HBeAg陰性24例；伴有腹水15例。兩組患者一般資料相比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。排除：①曾用抗病毒藥物（核苷類似物和干擾素）治療者；②合并肝腎綜合征、肝性腦病、腹膜炎、消化道出血等且經內科保肝治療無好轉跡象者；血小板計數(shù)<40×109/L，白細胞計數(shù)<2.5×109/L者；③合并脂肪肝、自身免疫性、酒精性、藥物性等其他慢性肝病或嚴重全身性疾病者；④伴有嚴重心、腦、腎、內分泌及造血系統(tǒng)疾病者；⑤合并惡性腫瘤者；⑥妊娠或哺乳婦女。兩組患者均自愿簽署《知情同意書》。

1.2 方法

兩組均給予對癥治療和支持治療，包括間斷輸注白蛋白、甘利欣、肝細胞生長因子、谷胱甘肽，有腹水者選擇性加用螺內酯、呋塞米等利尿劑。治療組口服恩替卡韋分散片0.5 mg/d，共48周；對照組口服拉米夫定100 mg/d，共48周。

根據(jù)患者病情，每1～3個月檢測血常規(guī)、肝腎功能、肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、凝血酶原時間（PT）和血清HBV標志物。采用熒光定量PCR法（RTPCR）檢測患者治療前、每隔12周時的血清HBV DNA，HBV DNA<5.0×102拷貝/ml判為陰性。如病毒學突破（連續(xù)2次HBV DNA較最低值升高≥1 log10拷貝/ ml為陰性轉為陽性），給予YMDD變異檢測。觀察兩組丙氨酸轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、白蛋白（Alb）、PT復常率、Child-Pugh評分改善率、HBeAg陰轉率及HBeAg血清學轉換率及不良反應發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 11.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料用百分率（%）表示，行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 疾病轉歸

90例患者在48周內共死亡5例（5.56%），均為失代償期Child-Pugh C級患者，治療組死亡2例，其中1例死于上消化道出血，1例死于繼發(fā)腹腔感染并發(fā)肝腎綜合征；對照組死亡3例，其中2例死于上消化道出血和肝腎綜合征，1例死于肝性腦病。對照組中1例HBeAg陰性患者因HCC接受肝移植（Child-Pugh評分B級，目前生存）。治療組2例出現(xiàn)不良反應，不良事件發(fā)生率為4.45%，對照組4例出現(xiàn)不良反應，不良事件發(fā)生率為9.76%，組間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.1362，P>0.05）。治療組43例、對照組41例完成48周隨訪。

2.2 生化學應答及Child-Pugh評分改善情況

治療組ALT、TBiL、Alb及PT復常率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.94～5.55，P<0.05），ChildPugh評分改善率為74.4%，優(yōu)于對照組的53.7%（χ2=3.94，P<0.05），見表1。

2.3 病毒學應答

治療組在治療12周開始HBV DNA陰轉率均高于對照組（χ2=4.48，P<0.05），治療組治療48周時的HBV DNA陰轉率明顯高于對照組（100%比85.4%，χ2=4.74，P<0.01），見表2。

2.4 血清學應答

治療組中，23例HBeAg陽性患者48周時HBeAg陰轉12例（52.2%），HBeAg血清學轉換7例（30.4%），對照組分別為10例（50.0%）和6例（30.0%），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.001～0.0911，P>0.05）。兩組患者均無HBsAg血清清除及HBsAg血清轉換。

2.5 安全性及耐藥率

治療組中，22例（51.2%）患者在治療4周內出現(xiàn)輕度中上腹不適，高于對照組的16例（39.1%），組間差異有統(tǒng)計學意義（χ2=1.2483，P<0.05）。治療組在治療12周內出現(xiàn)ALT或TBiL上升23例，對照組為17例，組間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.2167，P>0.05）。對照組有10例出現(xiàn)CK輕度升高，略高于治療組的8例，組間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.4173，P>0.05）。兩組均見血清肌酐升高，無患者因不良反應事件中止治療。兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.4173～1.2483，P>0.05）。

在治療48周內，對照組6例先后出現(xiàn)病毒學反彈，其中HBeAg陽性4例，HBeAg陰性2例，行基因耐藥檢測有YMDD變異，患者肝功能損害一度加重，經加用阿德福韋等治療后好轉出院，并納入統(tǒng)計。治療組無病毒學反彈患者。對照組耐藥率為14.6%，顯著高于治療組的0%（χ2=15.104，P<0.01）。

3 討論

乙型肝炎相關肝硬化通常伴有呈復制態(tài)的病毒感染，抑制或清除HBV是改善病情和降低病死率的關鍵。我國《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[5]推薦，對于活動性及失代償肝硬化患者，不論血清ALT水平、HBV DNA載量或HBeAg狀態(tài)如何，均建議給予長期抗病毒治療，甚至終身治療。拉米夫定是首個被批準用于治療乙型肝炎相關肝硬化的核苷類抗病毒藥物，長期使用可有效抑制患者體內HBV復制，從而消除肝臟炎癥，阻止病情惡化[6]。雖然，拉米夫定的臨床療效已得到學界普遍認可，但長期使用會使病毒變異從而產生耐藥性，治療效果也將受到一定影響[7]。恩替卡韋是碳環(huán)2-脫氧鳥苷類似物，在細胞內通過磷酸化迅速變成具有活性的5-三磷酸鹽，從而通過降低蛋白引物活性、終止逆轉錄、抑制DNA合成，進而抑制HBV DNA復制[8]，快速抑制HBV，具有高耐藥基因屏障及低耐藥的特點[9-10]。

本研究顯示，兩組肝功能均得到顯著改善，且治療組ALT、TBiL、Alb、PT復常率以及Child-Pugh評分改善率均高于對照組，與文獻報道相似[11]。治療組的病毒學應答率、12周HBV DNA陰轉率和48周HBV DNA陰轉率均高于對照組，顯示恩替卡韋具有抑制病毒能力強、早期病毒應答率高的特點。治療組血清學應答率與對照組相近，與文獻報道一致[12]。

綜上所述，恩替卡韋治療乙型肝炎相關肝硬化療效顯著，早期病毒學應答率高，安全性好，耐藥率低，值得臨床應用。

參考文獻

[1] Liaw YF， Chu CM. Hepatitis B virus infection[J]. lancet， 2009， 373（9663）： 582-592.

[2] Chen CJ， Yang HI. Natural history of chronic hepatitis B reveled[J]. J Gastroenterol. Hepatol 2011， 26（4）： 628-638.

[3] 科技部十二重大專項聯(lián)合課題組專家.乙型肝炎病毒相關肝硬化的臨床診斷、評估、抗病毒治療的綜合管理[J].中華肝臟病雜志， 2014， 22（5）： 327-335.

[4] 中華醫(yī)學會肝病學分會， 中華醫(yī)學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J]. 中國肝臟病雜志（電子版）， 2015， 7（3）： 1-18.

[5] Fontana RJ. Entecavir in decompensated HBV cirrhosis；the future is looking brighter[J]. J Hepatol， 2010， 52（2）： 147-149.

[6] 王鳳. 乙肝肝硬化單純給予恩替卡韋對比阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定的臨床療效分析[J]. 臨床醫(yī)學研究與實踐， 2016， 1（10）： 27-28.

[7] 孫鶴， 黃體政， 李洪德， 等. 阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合在失代償期乙肝肝硬化療效觀察[J]. 中國現(xiàn)代藥物應用， 2013， 7（18）： 121-122.

[8] Menéndez-Arias L， Lvarez M， Pacherco B. Nucleoside/ nucleotide analog inhibitors of hepatitis B virus polymerase： mechanism of action and resistance[J]. Curr Opin Virol， 2014， 8（10）： 1-9.

[9] Yokosuka O， Takaguchi K， Fujioka S， et al. Long-term use of entecavir in nucleoside-na？ve Japanese patients with chronic hepatitis B infection[J]. J heptol， 2010， 52（6）： 791-799.

[10] 喻建華， 施軍平， 武靜， 等. 拉米夫定和阿德福韋酯初治聯(lián)合與恩替卡韋單藥治療慢性乙型肝炎的療效和安全性比較[J]. 中華肝臟病雜志， 2011， 19（2）： 88-92.

[11] 陳民， 胡鵬， 徐小國， 等. 恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床效果[J]. 肝臟， 2016， 21（12）： 1085-1087.

[12] 王瑤芬. 恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期的Mete分析[J]. 胃腸病和肝臟病學雜志， 2014， 23（2）： 188-192.