李玉彬，謝利民*，于潼，張振南，王文岳，喬欣，殷勇，沈凌，吳飚，陳翰宇，付立新

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種常見(jiàn)的膝關(guān)節(jié)疾病。是以膝關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)?。?］。KOA作為骨科門(mén)診的常見(jiàn)病多發(fā)于中老年人［2］。有研究顯示，約25%的50歲以上者患有退行性膝關(guān)節(jié)疼痛［3-4］。KOA作為一種漸進(jìn)性關(guān)節(jié)疾病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛及功能受限，使患者生活質(zhì)量受損，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)［5］。目前，西醫(yī)對(duì)KOA尚無(wú)特異性藥物治療，推薦口服或局部使用非甾體抗炎藥或曲馬朵以緩解癥狀［6］，但存在胃腸道刺激和心血管風(fēng)險(xiǎn)［7］。晚期KOA治療多以人工關(guān)節(jié)置換術(shù)為主。但其經(jīng)濟(jì)成本較高，且有假體周?chē)腥尽⑸铎o脈栓塞和肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)［8］。中醫(yī)藥在減輕KOA癥狀、調(diào)理體質(zhì)、延緩疾病發(fā)展等方面有較好的療效?；钛⑹侵袊?guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院名老中醫(yī)杜自明先生的經(jīng)驗(yàn)方，主要用于治療風(fēng)濕痹癥、久傷不愈、經(jīng)穴不合及創(chuàng)傷出血、傷后腫痛、疼痛瘀血［9］，1999年經(jīng)北京市衛(wèi)生和計(jì)生局批準(zhǔn)為廣安門(mén)醫(yī)院第一批院內(nèi)制劑〔（99）京衛(wèi)藥制審字第509號(hào)〕。本研究以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，在充分尊重原處方組方思想和用藥風(fēng)格的基礎(chǔ)上，對(duì)活血散進(jìn)行拆方研究，旨在探討活血散及其拆方治療KOA的臨床療效，從而為中醫(yī)藥更好地防治KOA提供臨床借鑒和研究思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年2—6月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院骨科門(mén)診收治的KOA患者96例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡40～75周歲；（2）疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分＞3分；（3）兩周內(nèi)未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)性治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重KOA需手術(shù)治療者；（2）合并嚴(yán)重心、肺、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等疾病及精神障礙患者；（3）過(guò)敏體質(zhì)者，對(duì)2種或2種以上食物或藥物過(guò)敏者；（4）妊娠、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女；（5）正在參加或治療前1個(gè)月曾參加過(guò)其他藥物臨床試驗(yàn)者；（6）酗酒和/或服用精神活性物質(zhì)，藥物濫用者和依賴(lài)者。本研究經(jīng)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)制定的《膝骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007年版）》：（1）近1個(gè)月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛；（2）X線(xiàn)片（站立或負(fù)重位）示關(guān)節(jié)間隙變窄，軟骨下骨硬化和/或囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成；（3）關(guān)節(jié)液（至少2次）清亮、黏稠，白細(xì)胞（WBC）＜2 000 個(gè)/ml；（4）中老年患者（≥40歲）；（5）晨僵≤30 min；（6）活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音（感）。綜合臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查和X線(xiàn)片檢查。符合（1）、（2）或（1）、（3）、（5）、（6）或（1）、（4）、（5）、（6）可診斷為KOA［10］。

1.3 分組及治療方法 根據(jù)患者的用藥意愿，將納入患者分為活血散原方組30例、溫經(jīng)通絡(luò)方組19例、行氣活血方組17例、活血散精簡(jiǎn)方組30例。其中，活血散原方組成：羌活、獨(dú)活、乳香、沒(méi)藥、制川烏、制草烏、香附（炙）等共18味；活血散精簡(jiǎn)方組成：羌活、獨(dú)活等共10味中藥；溫經(jīng)通絡(luò)方由活血散精簡(jiǎn)方加活血散原方中溫經(jīng)通絡(luò)類(lèi)藥味組合而成，共14味中藥；行氣活血方由活血散精簡(jiǎn)方加活血散原方中行氣活血類(lèi)藥味組合而成，共13味中藥。以上4組方藥用法：將中藥磨成粉，放進(jìn)容器，然后取適量溫開(kāi)水與粉劑30 g混合并攪拌至糊狀后敷于患膝，并先后予棉紙及彈性繃帶覆蓋包扎固定。1次/d，14 d為1個(gè)療程。上述4組方藥均由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院大興制劑室提供。

1.4 觀察指標(biāo) 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、病程等。并采用VAS評(píng)分評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)的疼痛程度；采用骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評(píng)分評(píng)價(jià)患側(cè)膝關(guān)節(jié)癥狀；采用膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候患者報(bào)告結(jié)局（PRO）評(píng)價(jià)量表計(jì)算患者的中醫(yī)證候積分；記錄各組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)，包括局部皮膚情況和生命體征等。

1.4.1 膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評(píng)分 由本院醫(yī)師在紙上畫(huà)一條0～10 cm的線(xiàn)段，分別代表不同程度的疼痛，計(jì)為0～10分，0分表示無(wú)痛，10分代表劇痛。患者根據(jù)自我感覺(jué)在線(xiàn)段上畫(huà)一斜線(xiàn)，斜線(xiàn)與線(xiàn)段相交點(diǎn)即為VAS評(píng)分。

1.4.2 WOMAC WOMAC從疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)功能3方面來(lái)評(píng)估膝關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能，共24個(gè)條目，其中疼痛部分5個(gè)條目、僵硬的部分2個(gè)條目、關(guān)節(jié)功能部分17個(gè)條目，每個(gè)條目計(jì)為0～10分，分值越高，癥狀越嚴(yán)重。WOMAC評(píng)分越高，表明患側(cè)膝關(guān)節(jié)癥狀越嚴(yán)重［11］。

1.4.3 中醫(yī)證候積分 采用PRO評(píng)價(jià)量表計(jì)算患者的中醫(yī)證候積分［12］。采用11級(jí)評(píng)分法，分別計(jì)為0～10分，0分代表無(wú)此類(lèi)癥狀或正常，10分代表此類(lèi)癥狀嚴(yán)重甚至無(wú)法忍受。患者依據(jù)自身主觀癥狀自行打分。每個(gè)條目評(píng)分方法：條目得分×相應(yīng)條目的權(quán)重系數(shù)×10，將11個(gè)條目的評(píng)分相加即為總分。PRO量表滿(mǎn)分為99 分，評(píng)分越高病情越嚴(yán)重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組一般資料比較 4組患者性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

表1 4組一般資料比較Table1 Comparison of baseline data between the four groups

2.2 4組膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評(píng)分比較 治療前4組膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后4組膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，活血散精簡(jiǎn)方組膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評(píng)分與溫經(jīng)通絡(luò)方組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后活血散原方組、行氣活血方組、活血散精簡(jiǎn)方組患者膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

表2 4組膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評(píng)分比較（s，分）Table 2 Comparison of VAS score for subjective knee pain between the four groups

表2 4組膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評(píng)分比較（s，分）Table 2 Comparison of VAS score for subjective knee pain between the four groups

注：與溫經(jīng)通絡(luò)方組比較，aP＜0.05；與治療前比較，bP＜0.05；VAS=視覺(jué)模擬評(píng)分法

組別 例數(shù) 治療前 治療后活血散原方組 30 5.6±2.1 3.7±2.5b溫經(jīng)通絡(luò)方組 19 5.7±1.8 4.9±1.8行氣活血方組 17 5.1±1.9 3.4±1.8b活血散精簡(jiǎn)方組 30 5.1±2.0 3.2±1.8ab F值 0.604 2.800 P值 0.475 0.006

2.3 4組WOMAC評(píng)分比較 治療前4組WOMAC評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后4組WOMAC評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，活血散原方組、活血散精簡(jiǎn)方組與行氣活血方組WOMAC評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后4組WOMAC評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表3 4組WOMAC評(píng)分比較（±s，分）Table 3 Comparison of WOMAC score between the four groups

表3 4組WOMAC評(píng)分比較（±s，分）Table 3 Comparison of WOMAC score between the four groups

注：與行氣活血方組比較，aP＜0.05；與治療前比較，bP＜0.05；WOMAC=骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)

組別 例數(shù) 治療前 治療后活血散原方組 30 62.6±37.1 47.3±38.4ab溫經(jīng)通絡(luò)方組 19 78.0±45.2 68.3±43.8b行氣活血方組 17 67.0±42.9 74.9.0±44.6b活血散精簡(jiǎn)方組 30 67.7±34.1 48.1±31.6ab F值 0.621 2.719 P值 0.603 0.013

2.4 4組中醫(yī)證候積分比較 治療前4組中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后4組中醫(yī)證候積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，活血散原方組、活血散精簡(jiǎn)方組與溫經(jīng)通絡(luò)方組中醫(yī)證候積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后活血散原方組、行氣活血方組、活血散精簡(jiǎn)方組患者中醫(yī)證候積分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

表4 各組中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome score between the four groups

表4 各組中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome score between the four groups

注：與溫經(jīng)通絡(luò)方組比較，aP＜0.05；與治療前比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后活血散原方組 30 32.6±14.9 24.9±15.9ab溫經(jīng)通絡(luò)方組 19 41.9±21.1 36.5±18.0行氣活血方組 17 34.0±19.8 24.7±14.8b活血散精簡(jiǎn)方組 30 35.0±17.5 25.5±13.9ab F值 1.259 2.781 P值 0.293 0.045

2.5 4組不良反應(yīng) 16例患者在局部用藥后發(fā)生皮膚過(guò)敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為用藥后局部出現(xiàn)暗紅色斑疹或丘疹，伴瘙癢感，終止用藥后癥狀自行緩解。其中活血散精簡(jiǎn)方組2例，活血散原方組2例，溫經(jīng)通絡(luò)方組1例，行氣活血方組11例。

3 討論

KOA屬于中醫(yī)學(xué)“痹病”范疇，是中醫(yī)骨傷科治療的優(yōu)勢(shì)病種［13］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為KOA發(fā)病以肝腎虧虛為內(nèi)因，風(fēng)寒濕邪侵襲及勞損為外因，瘀血及痰濕為病理產(chǎn)物，主要分型包括風(fēng)寒濕痹、風(fēng)濕熱痹、瘀血痹阻及肝腎不足四型。肝腎虧虛或氣血不足，抵御無(wú)力，風(fēng)寒濕邪乘虛而入，留于關(guān)節(jié)，痹而不通，或勞力傷損，氣滯血瘀，絡(luò)脈痹阻，關(guān)節(jié)失于濡養(yǎng)而發(fā)病。故治療常以活血通絡(luò)止痛、補(bǔ)益肝腎、祛風(fēng)散寒除濕為法［13］。中藥制劑廣泛應(yīng)用于KOA的防治，包括口服藥物及外用的敷貼類(lèi)膏劑散劑等。有研究表明，中藥外治治療KOA近期療效較好［14］。臨床常用的外用中成藥多為橡皮膏制劑，但存在不同程度的皮膚過(guò)敏癥狀，限制了其使用。因此開(kāi)發(fā)療效更好、不良反應(yīng)更少的中藥新藥有利于促進(jìn)外用中藥制劑的廣泛應(yīng)用。

活血散用于KOA的治療已有百余年歷史，活血散原方主要由香附、乳香、沒(méi)藥、獨(dú)活、續(xù)斷、川芎等18味中藥組成。主要功效為溫經(jīng)散寒祛濕，活血消腫止痛。在1994年，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，活血散能顯著抑制小鼠耳及足跖炎性腫脹，提高小鼠尾尖痛閾值，縮短小鼠尾尖出血時(shí)間。活血散諸藥合用通過(guò)抑制局部無(wú)菌性炎性滲出和促進(jìn)水腫吸收，減輕局部組織細(xì)胞的低氧和代謝紊亂，減輕局部組織的損害，有利于創(chuàng)傷組織的修復(fù)愈合［15］。有研究表明，活血散外敷對(duì)KOA的總療效優(yōu)于萘丁美酮，主要表現(xiàn)在改善日常生活能力和消腫方面［16］。但是由于活血散原方組成方藥達(dá)18味之多，成本較高，藥味繁瑣，且多種復(fù)雜藥物成分與皮膚長(zhǎng)時(shí)間接觸可能會(huì)出現(xiàn)皮膚過(guò)敏等不良反應(yīng)，不適于中藥新藥開(kāi)發(fā)，因此本研究以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，以減毒增效降低成本為目的，在充分尊重原處方的組方思想、用藥風(fēng)格及功能主治基本一致的原則下，去除功能相近及明確有毒的藥味，得到活血散精簡(jiǎn)方。

本研究結(jié)果顯示，活血散精簡(jiǎn)方組與活血散原方組在膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、中醫(yī)證候積分方面無(wú)差異，活血散精簡(jiǎn)方去除含有毒性成分烏頭堿的川烏、草烏以及功效重復(fù)的部分藥味，處方得到精簡(jiǎn)優(yōu)化，便于新藥研發(fā)及質(zhì)量控制。活血散精簡(jiǎn)方保留了對(duì)藥羌活、獨(dú)活以祛風(fēng)除濕止痛，合乳香、沒(méi)藥活血行氣、消腫止痛共為君藥；小茴香溫腎散寒、祛寒止痛，當(dāng)歸通經(jīng)消腫、活血止痛為臣藥；皂角刺祛風(fēng)、消腫為佐藥；肉桂補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨歸肝腎經(jīng)，為使藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，羌活水煎液具有顯著的抗感染、陣痛及體外促透作用［17-18］，是未來(lái)開(kāi)發(fā)治療骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)疼痛的“混雜藥物”的重要來(lái)源［19］。獨(dú)活水煎液具有良好的抗感染、鎮(zhèn)痛作用［20］，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明獨(dú)活揮發(fā)油對(duì)兔KOA具有保護(hù)作用［21］。乳香外用發(fā)揮消炎止痛之功效，發(fā)現(xiàn)乳香揮發(fā)油中的α-蒎烯、辛醇、4-松油烯、十二醇等均為透皮吸收促進(jìn)劑［22］；沒(méi)藥具有較好的抗感染和化瘀消腫作用［23］。上述4味君藥共用，使全方具有很強(qiáng)的抗感染作用。綜上所述，活血散精簡(jiǎn)方的臨床療效值得肯定，為后續(xù)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研究提供了一定的臨床基礎(chǔ)。

作者貢獻(xiàn)：李玉彬負(fù)責(zé)收集病歷、數(shù)據(jù)整理與分析及撰寫(xiě)論文；謝利民負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、研究實(shí)施、質(zhì)量控制、結(jié)果分析與解釋?zhuān)挥阡堈衲?、王文岳、喬欣、殷勇、沈凌、吳飚、陳翰宇、付立新?fù)責(zé)收集病歷與數(shù)據(jù)整理。

本文無(wú)利益沖突。