常冬姝　李 晶　李 平　任 剛　王 軒　邸玉鵬　龐海峰　陳 曉　康曉黎　王穎杰　夏廷毅

胸腺瘤是前縱隔常見的原發(fā)性腫瘤，起源于胸腺上皮細胞的腫瘤，人群總體發(fā)病率約1.5例/100萬人[1]。胸腺瘤患者的5年生存率約為90%，而胸腺癌患者的5年生存率只有55%[2-7]。手術(shù)為胸腺腫瘤的主要治療方式，切除的完整性是最重要的預后因素，對于無法完全切除的胸腺瘤(R2切除)或者鏡下切緣殘留(R1切除)的患者，術(shù)后放射治療或聯(lián)合治療可提高腫瘤局部控制率及生存率[8-10]。然而，部分胸腺瘤Masaoka分期Ⅲ～Ⅳ期的患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)失去手術(shù)機會，因此探索局部進展期胸腺瘤的非手術(shù)治療方法迫在眉睫。為此，本研究回顧性分析局部進展期胸腺瘤采用劑量遞增模式的調(diào)強放射治療臨床效果，旨在為患者提供一種安全和有效的治療手段。

1　資料與方法

1.1　一般資料

選取2010年1月至2015年11月在空軍總醫(yī)院經(jīng)病理組織學確診的11例局部進展期胸腺患者，其中男性7例，女性4例；年齡31～83歲，中位年齡59歲；胸腺瘤8例，胸腺癌3例；胸腺瘤Masaoka分期Ⅲ期1例，ⅣA期10例；伴有上腔靜脈阻塞綜合征1例，伴有重癥肌無力1例，伴有心包積液5例，伴有胸腔積液3例。臨床有胸痛5例、胸悶憋氣7例、咳嗽咳痰5例。所有患者均采用劑量遞增的調(diào)強放射治療模式，其中三維適形調(diào)強放射治療4例，螺旋斷層調(diào)強放射治療7例。

1.2　儀器設(shè)備

采用ELEKTA Precise醫(yī)用直線加速器(瑞典Elekta公司)；ACCURAY TomoTherapy Hi-ART螺旋斷層放射治療系統(tǒng)(美國Accuray公司)。

1.3　治療方法

患者取仰臥位，熱塑體膜固定體位，自主呼吸下行胸部增強CT掃描定位，掃描范圍為胸廓入口至橫膈，層厚4 mm。圖像經(jīng)網(wǎng)絡傳輸?shù)絏io系統(tǒng)及螺旋斷層調(diào)強放射治療系統(tǒng)，醫(yī)生在胸部增強CT圖像上勾畫腫瘤區(qū)及危及器官。腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)包括原發(fā)腫瘤、胸膜轉(zhuǎn)移病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶，臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)為GTV+0.5 cm，計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)為CTV+0.5 cm，勾畫正常雙肺、脊髓、食管、氣管、心臟等危及器官(organ at risk，OAR)。所有患者均采用劑量遞增的調(diào)強放射治療模式，處方劑量分別為50 Gy、60 Gy和70 Gy，15～20次。OAR限量為雙肺V20≤30%，V30≤20%，脊髓max≤40 Gy，心臟V40≤45%，食管V50≤40～50%。

1.4　療效評估

腫瘤局部控制參照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)實體瘤近期療效標準評價，分別在治療后第1個月、3個月及6個月胸部增強CT上評價療效；不良反應參照放射治療腫瘤協(xié)作組(radiation therapy oncology group，RTOG)急性放射損傷分級標準評價。

1.5　統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，用Kaplan-Meier法計算局部控制率及生存率，Cox模型多因素預后分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1　臨床癥狀

在5例胸痛患者中胸痛完全緩解(complete remission，CR)1例，占20%，胸痛減輕4例，占80%；在7例胸悶憋氣患者中胸悶憋氣CR2例，占28.6%，胸悶憋氣減輕5例，占71.4%；在5例咳嗽咳痰患者中咳嗽咳痰CR1例，占20%，咳嗽咳痰減輕3例，占60%。

2.2　近期療效

治療后1個月無原發(fā)灶CR，部分緩解(partial remission，PR)9例，占81.8%，總有效率(CR+PR)為81.8%；治療后3個月無原發(fā)灶CR，PR為10例，占90.9%，CR+PR為90.9%；治療后6個月原發(fā)灶CR為2例，占18.2%，PR為9例，占81.8%，CR+PR為100%。

2.3　生存率

在11例患者中1年、2年、3年及5年總生存率分別為100%、90.9%、81.8%和81.8%；多因素分析顯示其性別、年齡、KPS評分、腫瘤體積以及兩種調(diào)強放射治療技術(shù)相比，差異均無統(tǒng)計學意義(x2=0.039，x2=0.565，x2=0.008，x2=0.565，x2=0.11；P＞0.05)。

2.4　不良反應

所有患者均按計劃完成治療，期間出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級消化系統(tǒng)反應6例、Ⅰ～Ⅱ級骨髓抑制4例、Ⅰ～Ⅱ級呼吸系統(tǒng)反應3例、Ⅰ級皮膚反應2例；治療后1個月，Ⅰ級消化系統(tǒng)反應5例，I級骨髓抑制3例，Ⅰ～Ⅱ級呼吸系統(tǒng)反應3例，Ⅰ級皮膚反應3例；治療后3個月，Ⅰ級消化系統(tǒng)反應1例，Ⅰ級骨髓抑制1例，Ⅰ～Ⅱ級呼吸系統(tǒng)反應3例，Ⅰ級皮膚反應3例；治療后6個月，Ⅰ～Ⅱ級呼吸系統(tǒng)反應6例，Ⅰ級皮膚反應1例，通過藥物治療癥狀可緩解，見表1。

表1　11例胸腺瘤放射治療不良反應情況(例)

2.5　死因分析

在11例患者中死亡3例，均因胸膜及遠處轉(zhuǎn)移和(或)多器官衰竭死亡，至隨訪時生存病例中有3例出現(xiàn)肝或肺轉(zhuǎn)移，行全身化療中。

3　討論

胸腺瘤是起源于胸腺網(wǎng)狀上皮細胞的腫瘤，多位于前縱隔，生長相對緩慢，具有潛在惡性的胸腺上皮源性腫瘤，通常發(fā)生在40～70歲的成年人，30%～40%的患者無癥狀。當腫瘤增大時會對周圍臟器壓迫，產(chǎn)生胸痛、胸悶、咳嗽等癥狀，當腫瘤侵犯上腔靜脈、喉返神經(jīng)、膈神經(jīng)、食管及心包等結(jié)構(gòu)時，會出現(xiàn)顏面水腫、眼瞼下垂、聲音嘶啞、吞咽困難及心包填塞等癥狀，嚴重的病例有胸骨后疼痛，呼吸困難，胸腔積液，心包積液，合并重癥肌無力者約占30%～50%。

胸腺瘤的Masaoka分期和手術(shù)R0切除是重要預后因素，MasaokaⅠ期胸腺瘤手術(shù)切除率幾乎為100%[11]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南提示，對于無包膜侵犯的Ⅰ期胸腺瘤，手術(shù)R0切除的患者，不論病理分型，無需術(shù)后放射治療，長期隨訪可使患者最大獲益[10]。若切緣陽性的患者需行術(shù)后放射治療。MasaokaⅡ～Ⅲ期可切除的胸腺瘤患者，手術(shù)仍然是主要治療方式[9]。NCCN指南推薦Ⅱ期及以上患者術(shù)后需輔助放射治療，對于完全切除的患者推薦放射治療劑量45～50 Gy，對于鏡下殘留病灶推薦放射治療劑量54 Gy，對于不完全切除和大塊腫瘤殘留的患者推薦放射治療劑量60～70 Gy。為減少正常組織并發(fā)癥和提高腫瘤照射劑量，建議采用三維適形放射治療或調(diào)強放射治療技術(shù)。對于不能手術(shù)治療的胸腺瘤患者、術(shù)前治療后不可切除、R2切除的患者，首選的治療方式是放射治療[12-16]。

傳統(tǒng)放射治療技術(shù)及影像技術(shù)精度差，導致照射面積大，極大增加不良反應，在腫瘤治療上一直是輔助手段。近年來，隨著影像技術(shù)及放射治療技術(shù)的飛速發(fā)展，以圖像引導的現(xiàn)代放射治療技術(shù)廣泛應用于臨床，在提高照射精度的同時，通過放射物理技術(shù)調(diào)控，在不增加正常組織耐受劑量的情況下，可進一步增加腫瘤的照射劑量，更好的控制腫瘤，同時也極大降低放射治療并發(fā)癥的發(fā)生。

現(xiàn)代放射治療已成為多種腫瘤治療的重要手段，在早期非小細胞肺癌、肝癌、胰腺癌以及腎癌的治療方面取得很好的臨床結(jié)果[17-19]。本研究采用劑量遞增模式的調(diào)強放射治療局部進展期胸腺瘤，原發(fā)灶CR率為18.2%、PR率為81.8%，CR+PR率為100%，治療后1年、2年、3年以及5年總生存率為100%、90.9%、81.8%和81.8%，治療期間患者臨床癥狀改善明顯，依從性和耐受性好。出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級的不良反應經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，隨訪病例未見Ⅲ級以上不良事件。

本研究中死亡病例3例，均出現(xiàn)胸膜及遠處轉(zhuǎn)移，最終合并多器官衰竭死亡。另有3例生存患者，因出現(xiàn)肝或肺轉(zhuǎn)移，行全身化療中。局部胸膜浸潤及遠處轉(zhuǎn)移是胸腺瘤的主要死因，開展多學科聯(lián)合治療，發(fā)揮多學科治療優(yōu)勢，有助于延緩胸腺瘤的病情進展，提高患者生活質(zhì)量和生存率。

本研究為回顧性研究，由于樣本量少，未將失訪患者納入研究，可能導致研究結(jié)果偏移，故需進一步擴大樣本量，并開展多中心的前瞻性臨床對照研究勢在必行。

本研究結(jié)果充分表明，采用現(xiàn)代放射治療技術(shù)，劑量遞增模式治療局部進展期胸腺瘤，提高了總生存率，不良反應輕，患者耐受好，為局部進展期胸腺瘤患者提供了一種安全、有效的治療手段，對于無法接受手術(shù)治療的早期胸腺瘤患者無疑是一種好的選擇，值得臨床進一步推廣應用。