羅羽慧 梅霞 金平 鄭向清 賀銳 柳亞敏

中圖分類號 R544.1；R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）05-0670-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.24

摘 要 目的：探討馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓并發(fā)2型糖尿?。═2DM）患者頸動脈粥樣硬化的影響及可能機(jī)制。方法：采用前瞻性對照研究。選擇2014年1月-2016年1月于重慶市人民醫(yī)院診治的H型高血壓并發(fā)T2DM患者182例，隨機(jī)分為觀察組與對照組各91例。所有患者在采用基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素降血糖基礎(chǔ)上，觀察組患者口服馬來酸依那普利葉酸片（每片含馬來酸依那普利10 mg、葉酸0.8 mg）1片，每日1次；對照組患者口服馬來酸依那普利片（每片含馬來酸依那普利10 mg）1片，每日1次。療程均為12個月。測定兩組患者治療前和治療12個月后血壓、血漿同型半胱氨酸（Hcy）、空腹血糖（FBG）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平和頸動脈斑塊積分。結(jié)果：與治療前比較，治療12個月后，兩組患者收縮壓、舒張壓均顯著降低（P<0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組血漿的Hcy、FBG、CRP水平和頸動脈內(nèi)中膜厚度、頸動脈斑塊積分均明顯低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：馬來酸依那普利葉酸片可通過降低血漿Hcy、FBG和CRP水平來緩解炎癥反應(yīng)，從而對H型高血壓并發(fā)T2DM患者頸動脈粥樣硬化發(fā)揮治療作用。

關(guān)鍵詞 H型高血壓；2型糖尿病；馬來酸依那普利葉酸片；動脈粥樣硬化

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of Enalapril maleate folic acid tablets on carotid atherosclerosis in H type hypertension patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and its potential mechanism. METHODS： In prospective control study， 182 H type hypertension patients with T2DM were selected from Chongqing Peoples Hospital during Jan. 2014-Jan. 2016， and then randomly divided into observation group and control group， with 91 cases in each group. All patients received basic or hypoglycemic treatment of premixed insulin； observation group was additionally given Enalapril maleate folic acid tablets （containing enalapril maleate 10 mg， folic acid 0.8 mg in each tablet） orally， one tablet， qd； control group was additionally given Enalapril maleate tablets （containing enalapril maleate 10 mg in each tablet） orally， one tablet， qd. Treatment course lasted for 12 months. The levels of blood pressure， plasma homocysteine （Hcy）， fasting blood glucose （FBG）， C-reactive protein （CRP） and carotid plaque score were detected in 2 groups before treatment， 12 months after treatment. RESULTS： Compared to before treatment， SBP and DBP of 2 groups were decreased significantly in 2 groups after 12 months of treatment （P<0.05）； there was no statistical significance between 2 groups （P>0.05）. The levels of plasma Hcy， FBG and CRP， carotid intima-media thickness and carotid plaque integral in observation group were significantly lower than control group （P<0.05）. CONCLUSIONS： Enalapril maleate folic acid tablets can relieve inflammation by reducing plasma Hcy， FBG and CRP so as to treat carotid atherosclerosis in H type hypertension patients with T2DM.

KEYWORDS H type hypertension； Type 2 diabetes mellitus； Enalapril maleate folic acid tablets； Atherosclerosis

人體血中的同型半胱氨酸（Hcy）水平在10 μmol/L以上稱為高Hcy血癥，而這種伴有高Hcy血癥的原發(fā)性高血壓，被稱為H型高血壓。高血壓和高Hcy均是心腦血管事件的獨(dú)立危險因素，且二者可協(xié)同增加心腦血管事件發(fā)生率，達(dá)到1+1>2的效應(yīng)[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，H型高血壓患者心腦血管事件的發(fā)生率較單純高血壓患者高出約5倍，比正常人高出25～30倍；而男性H型高血壓患者，心腦血管事件的風(fēng)險約增加12倍；女性若為H型高血壓患者，心腦血管事件的風(fēng)險約增加28倍[2]。糖尿病也是心腦血管事件的重要危險因素。Hoogeveen EK等[3]研究提示，高Hcy與糖尿病對心腦血管疾病的危害也可能存在協(xié)同作用。H型高血壓患者中許多同時患有糖尿病，此類患者同時存在高Hcy、高血壓和高血糖3種心腦血管危險因素，三者共同作用，進(jìn)一步加重了患者發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險，使患者的致殘率和死亡率上升。心腦血管疾病的病理生理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，因此研究此類人群有效的抗動脈粥樣硬化治療方案具有非常重要的意義。本研究旨在探討馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓并發(fā)2型糖尿病（T2DM）患者頸動脈粥樣硬化的影響及可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

H型高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①有明確的高血壓病史，或正在服用控制高血壓的藥物，不同天數(shù)3次安靜休息10 min后測得的平均收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg，且排除繼發(fā)性高血壓；②伴有高Hcy血癥的高血壓，即血漿Hcy濃度≥10 μmol/L。同時符合2006年世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：空腹血糖（FBG）>7.0 mmol/L，葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中予以口服葡萄糖75 g 2 h后血糖≥11.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤患者；②心、腦疾病既往史與心、腦、腎等嚴(yán)重疾病的患者；③妊娠和哺乳婦女及正在服用葉酸或其他B族維生素或含有上述成分的復(fù)合制劑的患者；④甲狀腺功能障礙的患者；⑤對馬來酸依那普利葉酸片某一個成分過敏者；⑥1型糖尿病患者；⑦病情嚴(yán)重者或嚴(yán)重視、聽功能障礙而不能參與調(diào)查者。本研究所有入選對象均接受健康生活方式及遵醫(yī)行為教育，簽署書面知情同意書并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究對象

本研究為前瞻性對照研究。選擇2014年1月-2016年1月于重慶市人民醫(yī)院診治的H型高血壓合并T2DM患者200例，其中男性110例，女性90例，在治療過程中，因死亡排除1例（女性），因未能按期隨訪并采集試驗(yàn)數(shù)據(jù)而排除10例（男性7例、女性3例），因未按要求規(guī)律服用藥物而排除7例（男性3例、女性4例），最終完成研究并完整收集各項(xiàng)指標(biāo)人數(shù)182例，其中男性100例，女性82例。所有入選對象在首次就診時了解其基線臨床資料包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、高血壓病程等。兩組患者的性別、年齡、血壓、血糖、吸煙等基線臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組間比較有可比性。兩組患者基線臨床資料比較見表1。

1.3 治療方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法將182例患者分為觀察組與對照組，各91例。觀察組：給予馬來酸依那普利葉酸片（深圳奧薩制藥有限公司，規(guī)格：每片含馬來酸依那普利10 mg、葉酸0.8 mg），每日晨起空腹口服1片。對照組：給予馬來酸依那普利片（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：每片含馬來酸依那普利10 mg），每日晨起空腹口服1片。根據(jù)患者的血壓情況，可以適當(dāng)增加使用劑量，每天最大劑量以所含馬來酸依那普利劑量計算不超過40 mg。如果血壓控制不佳，可以加用利尿劑、β受體阻滯藥和鈣離子拮抗藥。兩組患者均采用基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素降血糖，如果控制不佳，可聯(lián)用阿卡波糖或其他降糖藥；所有患者均給予阿托伐他汀調(diào)脂（20 mg，1次/d，晚飯后服用）治療（根據(jù)《動脈粥樣硬化性心血管疾病患者逆轉(zhuǎn)斑塊他汀治療專家共識》[6]，常規(guī)給予他汀調(diào)脂治療，且使用相同劑量以消除差別）。常規(guī)隨訪為4周1次，療程12個月。12個月后通知患者來院復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 生化指標(biāo)檢測 所有入選患者于接受治療前1天記錄基線血壓水平（SBP/DBP），并抽空腹血測定Hcy、TC、TG、LDL-C、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血糖水平，治療12個月后復(fù)查TC、TG、LDL-C、Hcy、CRP、血糖等水平。

1.4.2 頸動脈彩超檢查 所有入選患者于治療前、治療后12個月進(jìn)行頸動脈彩超檢查，測量頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT），計算頸動脈斑塊積分（Crouse積分）。

1.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，如干咳、頭痛、疲勞、上腹不適、惡心、皮疹等。

1.5 檢測方法及儀器

應(yīng)用東芝SSA-350A彩色多普勒超聲儀，探頭頻率為7.5 MHz。由專業(yè)固定人員操作?；颊呷⊙雠P位，從長軸和斷軸各切面測量頸總動脈、頸外動脈及其分叉部，取最厚處記錄為IMT。Crouse積分不考慮各個斑塊的長度，是將兩側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)及頸外動脈各孤立粥樣硬化斑塊的最大厚度相加而得到。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析處理，計量資料以x±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用百分比表示，比較用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血壓比較

兩組患者治療前SBP、DBP比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。對照組中，聯(lián)合應(yīng)用利尿藥控制血壓5例，聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯藥7例，聯(lián)合應(yīng)用鈣離子拮抗藥10例；觀察組中，聯(lián)合應(yīng)用利尿藥控制血壓2例，聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯藥8例，聯(lián)合應(yīng)用鈣離子拮抗藥9例。治療12個月后，觀察組和對照組患者SBP、DBP均低于治療前（P<0.05）；且兩組患者治療后的SBP、DBP比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者治療前后血壓比較見表2。

2.2 治療前后Hcy水平比較

兩組患者治療前血漿Hcy水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療12個月后，對照組患者血漿Hcy水平無顯著變化[治療前Hcy為（19.78±5.26） μmol/L，治療后Hcy為（19.10±4.16） μmol/L，P>0.05]，而觀察組患者血漿Hcy水平明顯下降[治療前Hcy為（19.18±4.43） μmol/L，治療后Hcy為（8.93±3.14） μmol/L，P<0.05）]，治療后觀察組患者血漿Hcy水平顯著低于對照組（P<0.05）。

2.3 治療前后FBG水平比較

兩組患者治療前FBG水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。對照組中，聯(lián)合應(yīng)用阿卡波糖等藥物控制血糖6例；觀察組中，聯(lián)合應(yīng)用阿卡波糖等藥物控制血糖8例。治療12個月后，觀察組患者FBG水平顯著低于對照組（P<0.05）。觀察組患者治療后FBG水平明顯低于治療前[治療前FBG為（6.58±0.82） mmol/L，治療后FBG為（5.03±0.57） mmol/L，P<0.05]，而對照組患者治療前后FBG水平無顯著變化[治療前FBG為（6.47±1.12） mmol/L，治療后FBG為（6.48±1.01） mmol/L，P>0.05）]。

2.4 治療前后血清CRP水平比較

兩組患者治療前血清CRP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[對照組CRP為（35.78±5.43） mmol/L，觀察組CRP為（36.41±6.09） mmol/L，P>0.05]。治療后，兩組患者血清CRP水平均較治療前明顯下降[對照組CRP為（27.49±5.73） mmol/L，觀察組CRP為（18.04±3.90） mmol/L，P<0.05]，且觀察組患者血清CRP水平顯著低于對照組（P<0.05）。

2.5 治療前后頸動脈彩超檢查結(jié)果比較

兩組患者治療前IMT和Crouse積分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療12個月后，兩組患者IMT及Crouse積分均較治療前均顯著下降（P<0.05），且觀察組患者IMT及Crouse積分均明顯低于對照組（P<0.05）。兩組患者治療前后頸動脈彩超檢查結(jié)果比較見表3。

2.6 不良反應(yīng)

對照組與觀察組分別有7例與8例患者于服藥后發(fā)生輕微干咳，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.69%、8.79%，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)對癥治療并按照原治療方案服藥后1周均能恢復(fù)正常。

3 討論

目前我國糖尿病患者人數(shù)高達(dá)4 000萬左右[5]。流行病學(xué)研究顯示，此類糖尿病人群中同時并發(fā)高血壓者占40%～50%；并且隨著糖尿病患者年齡的增加，高血壓發(fā)病率逐漸升高，年齡超過75歲的糖尿病患者并發(fā)高血壓者高達(dá)60%[7]。另一方面，我國成年高血壓患者中伴有高Hcy血癥者約占75%（男性占91%，女性占60%）[8]；且糖尿病患者由于胰島素相對/絕對缺乏或作用障礙，有可能影響Hcy的分解代謝，導(dǎo)致高Hcy血癥。也就是說，在糖尿病并發(fā)高血壓的人群中，大部分其實(shí)為糖尿病并發(fā)H型高血壓的人群。因此，針對這類患者的治療應(yīng)引起足夠的重視。

心血管疾病是人類健康的主要威脅，同時也是全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因之一[9]。糖尿病患者并發(fā)高血壓后會使心血管病變的危險性增加，臨床上將其稱為雙重危險因素，兩種疾病并發(fā)的心血管危害凈效應(yīng)為普通人群的4～8倍之高[10]。程絲等[1]研究證實(shí)，Hcy水平升高與冠狀動脈疾病、心肌梗死、腦血管疾病及頸動脈內(nèi)膜厚度等有關(guān)，同時還與外周動脈疾病及靜脈栓塞等血管疾病有關(guān)，被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立危險因素之一。Wald DS等[11]研究顯示，血漿總Hcy水平每升高5 μmol/L，冠狀動脈疾病危險度增加33%，腦血管疾病危險度增加59%，外周血管疾病危險度增加60%。可以看出，對于H型高血壓并發(fā)T2DM患者，因其同時并發(fā)高血壓、糖尿病、高Hcy血癥3個重要心血管疾病危險因素，因而是心血管疾病的極高危人群。因此，臨床工作中探討針對此類人群的心血管疾病防治方案具有十分重要的意義。

心血管疾病的病理生理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化。近年來有學(xué)者明確提出：動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病[12]。實(shí)際上，炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，到最后的斑塊表面破裂并發(fā)血栓形成的各個階段均發(fā)揮了非常重要的作用[13]。CRP是感染或組織損傷急性期時血漿濃度急劇升高的主要蛋白之一，在機(jī)體的天然免疫過程中發(fā)揮重要保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，CRP不僅是炎性反應(yīng)標(biāo)記物，還可能直接參與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程，即炎性反應(yīng)是因，CRP為果；反之，CRP為因，導(dǎo)致炎性反應(yīng)加劇為果[14-15]。

馬來酸依那普利葉酸片是依那普利和葉酸的復(fù)方固定劑，前者屬于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制類降壓藥物，后者是Hcy代謝相關(guān)輔酶，具有促進(jìn)Hcy的甲基化進(jìn)而降低血漿中Hcy水平的作用。既往研究提示，馬來酸依那普利葉酸片對于H型高血壓患者可以發(fā)揮平穩(wěn)降壓和有效降低血漿Hcy水平的作用[7]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，馬來酸依那普利葉酸片在H型高血壓人群中有減輕動脈硬化的作用。本課題組發(fā)現(xiàn)，馬來酸依那普利葉酸片能明顯降低短暫性腦缺血發(fā)作伴H型高血壓患者Hcy水平和腦血管意外事件發(fā)生率[16]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，對于T2DM并發(fā)H型高血壓患者，馬來酸依那普利葉酸片有降低血糖的作用[17]。對于H型高血壓并發(fā)T2DM的患者，抗動脈粥樣硬化是臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)，但至今還未見針對這一臨床問題的研究報道。本研究結(jié)果顯示，馬來酸依那普利葉酸片可明顯改善H型高血壓并發(fā)T2DM患者血漿Hcy水平、血糖、CRP、頸動脈斑塊等指標(biāo)。

綜上所述，馬來酸依那普利葉酸片可通過降低血漿Hcy、FBG和CRP水平來緩解炎癥反應(yīng)，從而對H型高血壓并發(fā)T2DM患者頸動脈粥樣硬化發(fā)揮治療作用。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 程絲，馮娟，王憲.高同型半胱氨酸血癥治療研究進(jìn)展[J].生理科學(xué)進(jìn)展，2011，42（5）：329-334.

[ 2 ] KANAKI AI，SARAFIDIS PA， GEORGIANOS PI， et al. Effects of low-dose atorvastatin on arterial stiffness and central aortic pressure augmentation in patients with hypertension and hypercholesterolemia[J]. Am J Hypertens，2013，26（5）：608-616.

[ 3 ] HOOGEVEEN EK， KOSTENSE PJ， BEKS PJ，et al. Hyperhomocysteinemia is associated with an increased risk of cardiovascular disease， especially in non-insulin-dependent diabetes mellitus： a population-based study[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，1998，18（1）：133-138.

[ 4 ] 李建平，盧新政，霍勇，等. H型高血壓診斷與治療專家共識[J].中華高血壓雜志，2016，24（2）：123-127.

[ 5 ] 程瑩，潘長玉.糖尿病和中間高血糖的定義和診斷（WHO/IDF評議報告）[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2006，22（6）：附錄6b-1-附錄6b-12.

[ 6 ] 廖玉華，程翔，黃愷，等. ASCVD患者逆轉(zhuǎn)斑塊他汀治療專家共識[J].臨床心血管病雜志，2015，31（1）：1-5.

[ 7 ] 景艷莉，朱玉萍. 2型糖尿病合并高血壓的認(rèn)識與治療[J].醫(yī)學(xué)信息：中旬刊，2011，24（2）：524-525.

[ 8 ] 李建平，霍勇，劉平，等.馬來酸依那普利葉酸片降壓、降同型半胱氨酸的療效和安全性[J].北京大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2007，39（6）：614-618.

[ 9 ] 黨愛民，呂納強(qiáng).高血壓合并糖尿病患者血壓管理策略[J].中國循環(huán)雜志，2015，30（8）：721-722.

[10] 李衛(wèi)平，蟻楷宏，林冬，等.老年高血壓糖尿病前期患者心血管危險因素分析[J].中華老年心腦血管病雜志，2014 16（5）：468-470.

[11] WALD DS， LAW M， MORRIS JK. Homocysteine and cardiovascular disease： evidence on causality from a meta-analysis[J]. BMJ，2002.DOI：10.1136/bmj.325.7374.1202.

[12] ROSS R. Atherosclerosis：an inflammatory disease[J]. N Engl J Med，1999，340（2）：115-126.

[13] SHAH PK. Plaque disruption and thrombosis： potential role of inflammation and infection[J]. Cardiol Clin，1999，17（2）：271-281.

[14] CAO JJ， THACH C， MANOLIO TA，et al. C-reactive protein， carotid intima-media thickness， and incidence of ischemic stroke in the elderly： the cardiovascular health study[J]. Circulation，2003，108（2）：166-170.

[15] 謝良麒，王憲. C反應(yīng)蛋白與動脈粥樣硬化[J].生理科學(xué)進(jìn)展，2004，35（2）：113-118.

[16] 羅羽慧，封杰，崔坤，等.馬來酸依那普利葉酸片治療短暫性腦缺血發(fā)作伴H型高血壓的臨床研究[J].中國藥房，2017，28（2）：222-224.

[17] 肖林，蘇啟文，陳文榮，等.馬來酸依那普利葉酸片對糖尿病并發(fā)H型高血壓患者血糖的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2015， 36（24）：3849-3851.

（收稿日期：2017-07-19 修回日期：2018-01-15）

（編輯：余慶華）