劉東歌 苗慶山 綜述 王克勤 審校

(1濟寧醫(yī)學院，濟寧 272067；2濟寧市精神病防治院，濟寧 272075；3濟寧醫(yī)學院精神衛(wèi)生學院，濟寧 272067)

雙相障礙是一種以躁狂/輕躁狂發(fā)作與抑郁發(fā)作交替出現或混合出現的重型精神疾病，患病率為4.3%[1]，分為I型、II型、快速循環(huán)型及混合型。抑郁相占雙相障礙病程的主要部分，I、II型患者分別有69.6%和 81.2%的時間處于抑郁狀態(tài)[2]。目前臨床對于雙相抑郁的治療尚無統(tǒng)一標準，除鋰鹽、抗癇藥、奧氮平等情感穩(wěn)定劑外，抗抑郁劑也在廣泛使用。然而臨床研究已經發(fā)現，抗抑郁劑聯合情感穩(wěn)定劑的療效并不優(yōu)于單用情感穩(wěn)定劑[3]，且抗抑郁劑可增加患者轉躁的風險并導致患者病情失穩(wěn)。因此合理使用抗抑郁劑、優(yōu)化雙相抑郁治療方法是精神科臨床工作中的一個重要問題。

1 雙相抑郁的治療難點

1.1 易共病

軀體疾病及精神疾病均是雙相障礙的常見共病，各占54.9%和23.2%[4]。焦慮障礙的共病率高達45%，具體分型為廣泛性焦慮障礙(20%)、社交恐懼癥(20%)、驚恐障礙(19%)、創(chuàng)傷后應激障礙(17%)[5]。伴發(fā)強迫障礙或精神病性癥狀的患者分別占17%和57%[6-7]。這些共病降低患者的生活質量，并且增加了臨床治療難度。

1.2 易誤診

雙相障礙患者在最終確診前易被誤診為抑郁障礙、焦慮障礙或精神分裂癥。據統(tǒng)計，約有10%診斷為抑郁癥或焦慮障礙的患者實為雙相II型患者[8]，這是由于雙相障礙患者常以抑郁狀態(tài)起病，雙相II型患者常將輕躁狂狀態(tài)視為正常，僅在抑郁發(fā)作時求治，而焦慮障礙與抑郁障礙的癥狀常有重疊，被誤診為精神分裂癥的患者多以精神病性癥狀為首發(fā)表現，這是由雙相障礙與精神分裂癥基因高度相關性決定的[9]。

1.3 藥物治療效果不佳

目前臨床治療雙相抑郁常用的是情感穩(wěn)定劑(包括部分二代抗精神病藥)及抗抑郁劑。除喹硫平與魯拉西酮之外，以碳酸鋰為代表的經典情感穩(wěn)定劑雖能在長期過程中維持病情穩(wěn)定，但在雙相抑郁急性發(fā)作期的療效并不突出[10]。而抗抑郁劑治療雙相抑郁的療效及安全性始終存在爭議。因此，雙相抑郁的藥物治療是一個難題。

2 美國食品藥品管理局(Food and Drug Admini- stration， FDA)推薦治療雙相抑郁的藥物

目前美國FDA推薦用于治療雙相抑郁急性期的藥物只有奧氟合劑(olanzapine-fluoxetine combination，OFC)、喹硫平、魯拉西酮。

2.1 奧氟合劑

奧氟合劑是第一個被FDA批準治療雙相I型患者急性抑郁發(fā)作的藥物?；颊叻盟木徑饴?48.8%)明顯高于單用奧氮平(32.8%)和安慰劑(24.5%)，且轉躁風險與安慰劑相比無明顯差異[11]。奧氮平的鎮(zhèn)靜作用和對代謝的影響是其主要副作用，因此，患有代謝異常疾病的患者如肥胖者應仔細評估后使用。

2.2 喹硫平

喹硫平是第二個得到FDA推薦治療雙相抑郁的藥物，常用劑量有300mg/d、600mg/d。患者服用喹硫平的有效率為59%，緩解率為52.9%，對雙相I型與II型患者的抑郁發(fā)作均有效[11]，因此被CINP(The International College of Neuro- Psychopharmacology)指南推薦作為雙相抑郁急性期的首選治療。在二代抗精神病藥中，喹硫平對多巴胺D2受體的阻斷作用最弱，因此更少見多巴胺功能低下所致的疲乏、興趣缺失等陰性癥狀，這可能是喹硫平較其他高效價抗精神病藥更適合治療雙相抑郁的原因。

2.3 魯拉西酮

魯拉西酮在2013年被FDA批準用于雙相I型抑郁發(fā)作的患者，有效率(52%)接近喹硫平和奧氟合劑，既可單一使用，也可聯合鋰鹽或丙戊酸鹽使用[12]。它對H1和M1受體親和力較低，很少引起代謝問題，不良反應主要表現為靜坐不能、惡心，相對容易耐受[12]。

3 抗抑郁劑的臨床使用

抗抑郁劑治療雙相抑郁的療效和安全性始終存在爭議，但抗抑郁劑在臨床的使用十分常見。為了解釋這種矛盾現象，首先應該了解各種抗抑郁劑的藥理特性。

3.1 常用抗抑郁劑

目前臨床常用的有5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake Inhibitor, SSRI)、5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI)、去甲腎上腺素/多巴胺再攝取抑制劑(norepinephrine/dopamine reuptake inhibitor, NDRI)以及去甲腎上腺素能和特異性5羥色胺能抗抑郁劑(noradrenergic and specific serotonergic antidepressants, NaSSA)，它們的藥理特性不盡相同(見表1)。

3.1.1SSRI類抗抑郁劑 帕羅西汀阻斷M1受體產生鎮(zhèn)靜作用，對于伴有失眠、焦慮癥狀的患者療效更好，另外阻斷M1受體可產生與東莨菪堿類似的抗抑郁作用，從而快速改善抑郁情緒[13]。帕羅西汀對NET的親和力在SSRI中較高，大劑量時可能引起焦慮失眠并增加患者轉躁的風險，因此雙相抑郁患者服用帕羅西汀時應當合并情感穩(wěn)定劑，并在癥狀緩解后及時減藥。

氟西汀的5HT2C受體拮抗作用增加前額葉皮質NE、DA的釋放，減輕患者的疲乏、嗜睡等癥狀，聯合奧氮平可以使這種激活作用加強，同時奧氮平的M1、H1受體拮抗作用可以產生一定的鎮(zhèn)靜作用，抵消氟西汀的過度激活作用。這可能是奧氟合劑的療效及安全性均較好的原因。

舍曲林與氟伏沙明均能阻斷σ1受體，增強抗焦慮作用。舍曲林額外阻斷DAT產生DA的激活作用，在改善雙相抑郁患者的嗜睡、疲乏癥狀的同時可能出現激越、活動增多等躁狂癥狀。氟伏沙明對三種單胺類轉運體及H1受體、M1受體的親和力均低，因此它的抗抑郁作用弱，但副作用輕，轉躁風險小。

西酞普蘭與艾司西酞普蘭作用單一，副作用少。理論上二者相對于其他SSRI類轉躁風險較低。

3.1.2SNRI 文拉法辛與SSRI類相比轉躁率更高，這是由于它對NET的阻斷作用相對較強，NE升高并激動α1、α2受體分別導致焦慮和改善注意。抗抑郁劑的NET/SERT比值為文拉法辛>氟西汀>帕羅西汀>氟伏沙明>舍曲林>西酞普蘭[14]，比值越高意味著增加動機的能力越強，相應的可能有更高的轉躁風險。

3.1.3NDRI 安非他酮通過阻斷NET、DAT，改善雙相抑郁患者的疲乏、無愉快感等癥狀。它幾乎不作用于5-HT受體，因此對性功能的影響(10%)遠低于SSRI類(26%～80%)和SNRI類(42%～80%)[15]。故育齡患者使用抗抑郁劑時選擇安非他酮，可能增加服藥依從性。

表1 常用抗抑郁劑的藥理特性

Ki：單胺類轉運體的抑制常數(單位nM)；SERT：5-羥色胺轉運體；NET：去甲腎上腺素轉運體；DAT：多巴胺轉運體；M1：膽堿能受體；H1：組胺能受體；α2：去甲腎上腺素能α2受體

3.1.4NaSSA 米氮平有多種藥理機制，一方面它通過阻斷突觸前膜α2受體，間接增加5-HT的釋放，從而刺激5-HT1A受體起到抗抑郁、抗焦慮作用。另一方面它阻斷5HT2C受體，促進DA、NE釋放，協同改善動機、注意。米氮平在低劑量即可阻斷H1受體產生鎮(zhèn)靜作用，改善失眠癥狀，且不增加轉躁風險[17]。因此小劑量米氮平更適用于伴有失眠癥狀的雙相抑郁患者。

3.2 合理使用抗抑郁劑

除FDA已推薦的藥物外，各指南對于抗抑郁劑治療雙相抑郁的使用意見不同。 NICE(2014)不推薦OFC以外的抗抑郁劑，但CANMAT/ISBD(2013)、BAP(2009)和WHO推薦情感穩(wěn)定劑聯合SSRI治療雙相I型患者，并認為雙相II型患者在維持期可單一使用抗抑郁劑[18]。面對這種分歧，應當結合患者具體情況，按照適應癥選擇抗抑郁劑。

3.2.1需要使用抗抑郁劑 共病廣泛性焦慮的雙相抑郁患者需要使用抗抑郁劑。目前雙相抑郁患者共病廣泛性焦慮障礙的研究相對缺乏，但現有證據認為喹硫平、奧氮平等抗精神病藥對各種焦慮缺乏療效[19]，苯二氮卓類藥物雖能快速緩解焦慮，但因其成癮性特點不適合長期使用，因此，SSRI、SNRI類抗抑郁劑成為僅剩的選擇。目前帕羅西汀已被CINP2017指南推薦聯合情感穩(wěn)定劑治療伴有焦慮癥狀的雙相抑郁患者[19]。

強迫障礙是雙相障礙常見的共病，這種共病治療的難點在于，雙相障礙患者具有情感不穩(wěn)的特點，而治療強迫癥狀的高劑量抗抑郁劑可能誘發(fā)躁狂?，F有研究尚未證明鋰鹽、拉莫三嗪、喹硫平對強迫癥狀有效，因此目前主要治療方法仍是在使用情感穩(wěn)定劑的基礎上，采用奧氮平與SSRI/氯丙咪嗪的聯合治療[20]。

3.2.2按需使用抗抑郁劑 除必須使用抗抑郁劑的患者外，多數患者應結合其具體情況決定是否選擇抗抑郁劑。輕、中度抑郁的患者若僅用情感穩(wěn)定劑便可穩(wěn)定病情，則無須使用抗抑郁劑。中度抑郁患者如果不伴有躁狂癥狀，可在情感穩(wěn)定劑的基礎上每日中午進行1h的光照[21]。重度抑郁的患者尤其是雙相I型抑郁患者可在情感穩(wěn)定劑使用的基礎上，合并轉躁率較低的安非他酮、曲唑酮、米氮平或SSRI類[17]。僅有難治型抑郁的患者方使用三環(huán)類等傳統(tǒng)抗抑郁劑。

3.2.3避免使用抗抑郁劑 抗抑郁劑除在短期內引起躁狂，還可以在長期病程中使患者病情失穩(wěn)，導致發(fā)作次數增加或出現快速循環(huán)狀態(tài)。因此伴有2個以上躁狂核心癥狀的雙相抑郁患者一旦出現精神運動興奮，應立即停用抗抑郁劑。有抗抑郁劑致躁狂輕躁狂或混合發(fā)作史的患者應避免使用抗抑郁劑。情感不穩(wěn)多次發(fā)作、有快速循環(huán)史的患者，以及躁狂或輕躁狂發(fā)作后立即轉抑郁狀態(tài)的患者應避免使用抗抑郁劑[22-23]。首發(fā)表現為抑郁發(fā)作的患者，如果有雙相障礙家族史、早年發(fā)病、伴精神病性癥狀等高危因素，應高度懷疑為雙相障礙患者并盡量避免使用抗抑郁劑，以減少對長期病程的影響。

4 小結

雙相抑郁的治療需要慎重對待，臨床醫(yī)生應注意與抑郁癥、焦慮障礙、精神分裂癥的鑒別并做出正確診斷。藥物治療應以情感穩(wěn)定劑為基礎，盡量避免或減少抗抑郁劑的使用。即使是重度抑郁患者及伴有嚴重強迫、慢性焦慮癥狀的患者，也應優(yōu)先選擇轉躁風險小的抗抑郁劑。具有情感不穩(wěn)定性的患者應避免使用抗抑郁劑，以減少對整個病程的影響。

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