王海莉,賈因棠

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染病科,太原 030001;*

肝纖維化甚至早期肝硬化經(jīng)過(guò)有效、積極的治療可以逆轉(zhuǎn)[1],目前診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肝組織活檢,但由于其為有創(chuàng)性檢查,有發(fā)生出血、氣胸、疼痛、內(nèi)臟受損等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),而且患者依存性較差,故難以反復(fù)進(jìn)行活檢以評(píng)價(jià)肝臟病變程度的進(jìn)程,因而不利于臨床普及。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[2-6],應(yīng)用諸如APRI、FIB-4、GPRI等無(wú)創(chuàng)模型診斷各種肝病患者肝臟病變程度的價(jià)值與肝組織病理診斷的價(jià)值接近,而且將這些模型聯(lián)合應(yīng)用于肝臟病變程度的診斷較單獨(dú)應(yīng)用的診斷效能高。但這些模型在不同的研究得出的診斷效能、最佳截?cái)嘀怠㈧`敏度、特異度各不相同,并且由于疾病譜的差異,國(guó)際上多數(shù)肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷模型絕大多數(shù)是在慢性丙型肝炎、其次是在酒精性肝病患者中建立的,而我國(guó)的慢性肝病以CHB為主,故這些模型是否適用于我國(guó)CHB患者尚待進(jìn)一步的研究。本研究旨在進(jìn)一步驗(yàn)證APRI、GPRI、FIB-4三種無(wú)創(chuàng)診斷模型對(duì)CHB所致肝纖維化及肝癌的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院2014-03～2017-08曾接受過(guò)肝穿刺活檢或接受過(guò)肝臟切除有肝組織病理檢查結(jié)果的CHB患者63例,并排除合并有肝外纖維化疾病,合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染及其他非病毒性肝病,正在進(jìn)行或既往接受過(guò)抗肝纖維化治療[3]。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集符合條件患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、民族、飲酒史、合并或伴隨其他疾病情況、乙肝五項(xiàng)、HBV-DNA、血小板值、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、腹部彩超結(jié)果、腹部CT、肝臟組織病理結(jié)果。

1.2.2 分組 在收集的63例CHB患者中,將以實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、肝組織病理結(jié)果確診為肝癌的患者納入肝癌組,共12例。非肝癌患者按照進(jìn)行肝纖維化分級(jí)：S0，無(wú)纖維化；S1，匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大,局限竇周及肝小葉內(nèi)纖維化；S2，匯管區(qū)周圍纖維化,纖維間隔形成,肝小葉結(jié)構(gòu)保留；S3，纖維間隔,肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂,但無(wú)肝硬化；S4，早期肝硬化。根據(jù)以上肝纖維化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)病例資料,將非肝癌患者分為:輕度肝纖維化組(S0-S1)21例，明顯肝纖維化組(S2-S3)14例，肝硬化組(S4)16例。

1.2.3 計(jì)算APRI、FIB-4、GPRI的值 查閱相關(guān)文獻(xiàn)[4]可知APRI、FIB-4、GPRI的計(jì)算公式分別為:APRI=AST/PLT，F(xiàn)IB-4=年齡×AST/PLT×ALT1/2，GPRI=GGT/PLT。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,APRI、FIB-4、GPRI值與肝組織病理結(jié)果的相關(guān)性用Spearman相關(guān)分析。計(jì)算APRI、FIB-4、GPRI對(duì)CHB患者各肝臟病變程度診斷的靈敏度、特異度,并采取受試者工作特征曲線(ROC)計(jì)算曲線下面積(AUC)評(píng)價(jià)三種模型診斷CHB患者各肝臟病變程度的診斷效能,找出各模型診斷不同肝臟病變程度的最佳截?cái)嘀?。采用Logistic回歸分析構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測(cè)因子,并采取受試者工作特征曲線(ROC)計(jì)算曲線下面積(AUC)評(píng)價(jià)APRI、FIB-4、GPRI三種模型聯(lián)合診斷CHB患者各肝臟病變程度的診斷效能、靈敏度、特異度。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 APRI、FIB-4、GPRI值與肝組織病理結(jié)果的相關(guān)性

APRI、FIB-4、GPRI值與肝組織病理結(jié)果的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,均為正相關(guān),相關(guān)系數(shù)r分別為0.612，0.751，0.469,而且FIB-4與肝組織病理結(jié)果的相關(guān)性最好(見(jiàn)表1)。

表1APRI、GRRI、FIB-4與肝組織病理結(jié)果的相關(guān)性

Table1ThecorrelationbetweenAPRI,GPRI,FIB-4andliverhistopathology

無(wú)創(chuàng)診斷模型肝組織病理結(jié)果rP(雙側(cè))APRI0.6210.000GPRI0.4690.000FIB-40.7510.000

2.2 APRI、FIB-4、GPRI值對(duì)各分組的診斷效能

APRI、GPRI、FIB-4均對(duì)CHB所致的輕度肝纖維化及明顯肝纖維化的診斷效能較差(見(jiàn)表2,3,圖1,2),其AUC均小于0.5。在肝硬化組中FIB-4的診斷效能最高,其AUC為0.921,95%CI 0.857-0.985,且其特異度最大,即其對(duì)CHB患者肝硬化診斷的誤診率最低,但APRI的靈敏度最大,即其對(duì)CHB患者肝硬化漏診率最低(見(jiàn)表4，圖3)。在肝癌組中GPRI的診斷效能最高,其AUC為0.839,95%CI 0.732-0.946,且其特異度最大,即其對(duì)CHB患者肝癌診斷的誤診率最低,但FIB-4的靈敏度最大,即其對(duì)CHB患者肝癌診斷的漏診率最低(見(jiàn)表5，圖4)。

表2APRI、GPRI、FIB-4對(duì)輕度肝纖維化組的診斷效能對(duì)比

Table2ThediagnosticefficacyofAPRI,GPRIandFIB-4formildliverfibrosis

無(wú)創(chuàng)診斷模型AUC95%CIP APRI0.1750.061-0.2890.000 GPRI0.3520.179-0.5080.042 FIB-40.0990.026-0.1730.038

圖1 APRI、GPRI、FIB-4對(duì)CHB患者輕度肝纖維化組診斷的ROC曲線Figure 1 The ROC curve of APRI, GPRI and FIB-4 in the diagnosis of CHB patients with mild liver fibrosis

表3APRI、GPRI、FIB-4對(duì)中度肝纖維化組的診斷效能對(duì)比

Table3ThediagnosticefficacyofAPRI,GPRIandFIB-4forsignificantfibrosis

無(wú)創(chuàng)診斷模型AUC95%CIP APRI0.3650.225-0.5040.026 GPRI0.2860.125-0.4480.016 FIB-40.3330.201-0.4660.048

圖2 APRI、GPRI、FIB-4對(duì)CHB患者中度肝纖維化組診斷的ROC曲線Figure 2 The ROC curve of APRI, GPRI and FIB-4 in the diagnosis of CHB patients with significant fibrosis

表4APRI、GPRI、FIB-4對(duì)肝硬化組的診斷效能對(duì)比

Table4ThediagnosticefficacyofAPRI,GPRIandFIB-4forlivercirrhosis

無(wú)創(chuàng)診斷模型靈敏度特異度AUC95%CI最佳截?cái)嘀礟 APRI0.9380.6300.8380.735-0.9410.5680.000 GPRI0.9030.4570.5870.445-0.7290.4570.030 FIB-40.8990.7610.9210.857-0.9850.7610.000

圖3 APRI、GPRI、FIB-4對(duì)CHB患者肝硬化組診斷的ROC曲線Figure 3 The ROC curve of APRI, GPRI and FIB-4 in the diagnosis of CHB patients with cirrhosis

2.3 APRI，F(xiàn)IB-4，GPRI聯(lián)合對(duì)各分組的診斷效能

APRI+GPRI+FIB-4聯(lián)合對(duì)各分組的診斷效能與APRI、GPRI、FIB-4單獨(dú)診斷的診斷效能相比均有顯著的提高,且對(duì)輕度肝纖維化組的診斷效能最高,其AUC為0.951,95% CI 0.902-1,而且其診斷的靈敏度即特異度均較高,即診斷的漏診率及誤診率均較低(見(jiàn)表6,圖5)。

表5APRI、GPRI、FIB-4對(duì)肝癌組的診斷效能對(duì)比

Table5ThediagnosticefficacyofAPRI,GPRIandFIB-4forlivercancer

無(wú)創(chuàng)診斷模型靈敏度特異度AUC95%CI最佳截?cái)嘀礟 APRI0.8330.5400.6920.543-0.8400.3730.040 GPRI0.8330.7600.8390.732-0.9460.5930.000 FIB-40.9170.6200.7310.608-0.8540.5370.014

圖4 APRI、GPRI、FIB-4對(duì)CHB患者肝癌組診斷的ROC曲線Figure 4 The ROC curve of APRI, GPRI and FIB-4 in the diagnosis of CHB patients with liver cancer

表6APRI、GPRI、FIB-4聯(lián)合對(duì)不同肝臟病變程度的診斷效能對(duì)比

Table6DiagnosticefficacyofcombinationofAPRI,GPRIandFIB-4fordifferentdegreeofliverdisease

肝臟病變程度靈敏度特異度AUC95%CI最佳截?cái)嘀礟 S0-10.9500.8810.9510.902-1.0000.8310.025 S2-30.9290.5000.7170.580-0.5840.4290.014 S40.9380.8260.9420.887-0.9960.7640.000 肝癌0.8330.7000.8020.683-0.9200.5330.001

S0-S1:輕度肝纖維化;S2-S3:明顯肝纖維化;S4:肝硬化

圖5 APRI+GPRI+FIB4對(duì)各肝臟病變程度進(jìn)行評(píng)估的ROC曲線Figure 5 ROC curve of APRI+GPRI+FIB4 for evaluating the degree of liver disease

3 討論

乙型肝炎病毒首先導(dǎo)致肝臟炎癥,進(jìn)而激發(fā)肝臟纖維化發(fā)生機(jī)制,導(dǎo)致不同程度的肝纖維化,最終進(jìn)展為肝硬化、肝癌,在上述疾病進(jìn)程中,如果積極去除病因,就能阻止或延緩病程進(jìn)展,故對(duì)肝纖維化的早期診斷至關(guān)重要,而在農(nóng)村等相對(duì)落后的地區(qū),由于醫(yī)療資源的缺乏,對(duì)肝纖維化的診斷較為困難,所以探究一系列較為容易獲取的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)模型迫在眉睫。

APRI是2003年由美國(guó)Wai等[7]首次提出的,它的優(yōu)點(diǎn)是納入了AST與PLT兩項(xiàng)較為容易獲得的指標(biāo),本研究結(jié)果提示,APRI與肝臟組織病理結(jié)果的相關(guān)系數(shù)為0.621,表明二者有較強(qiáng)的相關(guān)性。從研究結(jié)果可知APRI對(duì)肝癌組診斷的受試者工作特征曲線下面積(AUC)較FIB-4及GPRI的小,證明APRI對(duì)肝癌的診斷效能不及GPRI及FIB-4,這與王鵬等[8]的研究接近。我們從研究結(jié)果還可以得知APRI對(duì)輕度肝纖維化組(S0-1)、中度肝纖維化組(S2-3)的診斷效能較差,這可能是以下兩方面因素所致:一是納入研究對(duì)象的病例數(shù)不充足,二是APRI沒(méi)有納入諸如年齡、膽酶、凝血指標(biāo)、膽紅素、白蛋白等反應(yīng)肝臟功能的重要指標(biāo)及患者的基本情況。

FIB-4是2006年由Sterling等[9]首次提出的,它與APRI相比包含了年齡、ALT、AST、PLT四種較為重要的指標(biāo)。本研究結(jié)果示,FIB-4與CHB患者肝組織病理結(jié)果的相關(guān)系數(shù)為0.751,二者的相關(guān)性優(yōu)于APRI。研究也表明,FIB-4對(duì)肝硬化組(S4)有較好的診斷效能,而且優(yōu)于APRI、GPRI的診斷效能,這與Zeng等[4]的結(jié)果不同,考慮系受試人群分布不同及肝臟標(biāo)本來(lái)源不一致所致。同時(shí)可能由于病例資源的不充足,導(dǎo)致FIB-4對(duì)輕度肝纖維化(S0-1)、中度肝纖維化(S2-3)的診斷效能較差。

GPRI包含了GGT與PLT兩項(xiàng)指標(biāo),本研究結(jié)果顯示GPRI與CHB患者肝組織病理結(jié)果相關(guān)系數(shù)為0.469,二者的相關(guān)性弱于APRI及FIB-4。研究結(jié)果還顯示,GPRI對(duì)肝癌的診斷效能較高,而且優(yōu)于GPRI、FIB-4對(duì)肝癌的診斷效能,這與Zeng等[4]、Wang等[5]的研究不盡相同,這可能是由于GPRI沒(méi)有受多種反應(yīng)肝臟功能的指標(biāo)的影響及病例資料不充分所致。鑒于GGT主要反映膽汁代謝情況,故在以后的研究中應(yīng)驗(yàn)證GPRI對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷效能。

本研究結(jié)果顯示將APRI、FIB-4、GPRI聯(lián)合用于CHB患者肝臟病變程度的診斷,其診斷效能在輕度肝纖維化組(S0-1)、中度肝纖維化組(S2-3)、肝硬化組(S4)、肝癌組中均有較為明顯的提高,這與張旭等[3]、Hu等[6]的研究一致,這就啟示我們對(duì)CHB患者肝臟病變程度的診斷要綜合應(yīng)用多項(xiàng)反應(yīng)肝臟功能的指標(biāo)。

從本研究中還可以看出,在肝硬化組中,APRI診斷的靈敏度最高,即漏診率最低,而FIB-4診斷的特異度較高,即誤診率最低;而在肝癌組中,GPRI診斷的特異度最高,即誤診率最低,而FIB-4診斷的靈敏度較高,即漏診率最低;而將APRI、GPRI、FIB-4三種模型聯(lián)合,對(duì)各分組診斷的靈敏度及特異度均較高,這與參考文獻(xiàn)的結(jié)果不盡相同,可能是由于分組標(biāo)準(zhǔn)、樣本來(lái)源、種族等因素所致。

綜上所述,APRI、GPRI、FIB-4與CHB患者肝組織病理結(jié)果均有一定的相關(guān)性。以上三種模型對(duì)CHB患者各時(shí)期肝臟病變程度的診斷效能不盡相同,且均對(duì)晚期肝臟病變程度的診斷效能較好,這與蔣忠勝等[10]的研究一致。研究結(jié)果顯示,將三種模型聯(lián)合診斷可提高診斷效能,這就提示我們?cè)谂R床工作中,對(duì)CHB患者肝臟病變程度的診斷要綜合多項(xiàng)反映肝臟功能的指標(biāo)及患者的一般情況,這樣不僅可以提高準(zhǔn)確率,而且還能減少肝穿刺次數(shù)。本研究由于時(shí)間原因,在以后的研究中應(yīng)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量,進(jìn)一步驗(yàn)證APRI、GPRI、FIB-4三種無(wú)創(chuàng)診斷模型對(duì)輕度肝纖維化組及中度肝纖維化組的診斷效能。

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