辛西婭·昆斯

能讓人容光煥發(fā)的美容藥品保妥適聞名于世，但不為人知的是，作為一種神經(jīng)毒素，它可以使人中毒甚至喪命。今天我們就來了解一下與這種神藥有關(guān)的那些事兒。

艾爾建公司（Allergan）位于加州歐文市的保妥適（Botox，A型肉毒桿菌毒素）實(shí)驗(yàn)室可不好進(jìn)，一旦進(jìn)去就別想著能快點(diǎn)出來。首先要簽一份免責(zé)聲明，聲明上講，在進(jìn)入這些戒備森嚴(yán)的實(shí)驗(yàn)室18至36小時(shí)內(nèi)，你可能會(huì)出現(xiàn)看東西重影、說話困難、四肢乏力等癥狀，最終甚至?xí)霈F(xiàn)呼吸系統(tǒng)麻痹，導(dǎo)致窒息。不過別擔(dān)心。

如果你在這份聲明上簽字后繼續(xù)往里走，來到第一個(gè)入口處，這是一道按鍵輸入密碼方能打開的大門，后面還有更多道由密碼輸入器“把守”的大門，只有少數(shù)幾個(gè)人在工作或走動(dòng)。使勁往里走，在雙層玻璃窗后面仍然安裝著更多玻璃隔斷，最后來到用金屬圍欄圍住的工作臺(tái)。這里的一切都處在攝像頭的監(jiān)控之下，所有活動(dòng)都被一一記錄并監(jiān)控。在一個(gè)裝滿了顯示屏的房間里，保安密切關(guān)注著實(shí)驗(yàn)室里的各種情況。

如此嚴(yán)密審查和小心翼翼，并非是為了提防競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手竊取艾爾建公司的熱銷藥品保妥適——盡管該藥確實(shí)值得如此大動(dòng)干戈，去年保妥適的銷售額高達(dá)28億美元。采取上述安保措施的原因在于，這種能祛除面部皺紋，讓人看起來年輕好多歲的藥品，正是用科學(xué)界已知的最毒物質(zhì)之一制成的。

保妥適是從肉毒桿菌中提取的一種毒素。肉毒桿菌常出現(xiàn)在儲(chǔ)存不當(dāng)?shù)墓揞^食品中，有時(shí)也會(huì)在監(jiān)獄生產(chǎn)的酒中生長(zhǎng)和繁殖。肉毒毒素的毒性極強(qiáng)，只需極小的劑量，就能致人呼吸肌麻痹，最終窒息，被認(rèn)為是世上發(fā)動(dòng)生物恐怖襲擊最為致命的潛在藥劑之一，還被美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）列入高度管制物品的藥劑目錄，躋身該目錄的藥劑，均能“對(duì)公眾、動(dòng)植物的健康造成嚴(yán)重威脅”。正因如此，如果這些肉毒素哪怕只是少了一丁點(diǎn)兒，艾爾建公司也必須向CDC作出解釋。在被運(yùn)往艾爾建公司位于愛爾蘭的工廠時(shí)，肉毒素受到的保護(hù)堪比美國(guó)特勤局對(duì)總統(tǒng)的保護(hù)——除了不受公眾矚目。

一小顆阿司匹林片劑大小的粉末狀肉毒素足以供應(yīng)保妥適全球市場(chǎng)一年。這點(diǎn)兒劑量是從大量的原料中提取的。原料被妥善存放在美國(guó)大陸某地，除了列入一份受到小心看管的名單中的政府官員及公司管理層.沒人知道確切地點(diǎn)在哪兒。有時(shí)候（艾爾建不會(huì)說有多頻繁），一定劑量的肉毒素（艾爾建不會(huì)透露具體是多少）會(huì)被秘密運(yùn)往歐文市的實(shí)驗(yàn)室加以研究。更少見的是，肉毒素被用私人飛機(jī)，在保安的押運(yùn)下運(yùn)往愛爾蘭的工廠。

科學(xué)家們對(duì)于造成大規(guī)模損害需要多少劑量的肉毒素看法不一。或許是有意之舉，關(guān)于這方面的數(shù)據(jù)幾乎沒有。不過2001年發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上的一項(xiàng)研究稱，一克結(jié)晶體肉毒素，“均勻散布并被吸入人體，能殺死逾100萬人”。圍繞著如何才能用這種肉毒素造出有效力的武器，業(yè)界人士爭(zhēng)論不休，但即便只是存在著制造肉毒桿菌炸彈的可能性，美國(guó)政府也不敢掉以輕心，這也使艾爾建公司頗受矚目。政府的警惕讓公司加強(qiáng)了安保，兩者的共同作用又賦予保妥適幾乎無法撼動(dòng)的準(zhǔn)壟斷地位。艾爾建公司稱，保妥適占據(jù)了醫(yī)用神經(jīng)毒素逾90%的市場(chǎng)，以及75%的醫(yī)學(xué)美容市場(chǎng)。1998-2015年擔(dān)任公司CEO的大衛(wèi)·普約特說：“我以前曾對(duì)人說，‘不只是藥品行業(yè)，而是在所有行業(yè)里，像這樣的市場(chǎng)占有率，你多長(zhǎng)時(shí)間能見到一次？人們笑著說道，‘我明白你的意思。因?yàn)樗麄兇饲案緵]聽說過（這種占有率）?！?/p>

僅在美國(guó)，每年就會(huì)發(fā)生數(shù)百起肉毒桿菌中毒事件，數(shù)人喪命。去年年初，一名男子在薩克拉門托郊外的一家加油站食用受到污染的玉米脆餅后去世，罪魁禍?zhǔn)资亲冑|(zhì)的芝士醬。

1820年前后，德國(guó)醫(yī)生兼詩人尤斯蒂努斯·肯納首次準(zhǔn)確描述肉毒桿菌中毒癥狀：眼皮下垂，同時(shí)伴有吞咽和呼吸困難。他將該癥狀用一個(gè)術(shù)語“Wurstgift”來形容，意即“香腸中毒”。19世紀(jì)末，一些在葬禮上演奏的樂師吃了火腿后.出現(xiàn)視物重影和肌肉麻痹等癥狀，至少3人死亡。比利時(shí)微生物學(xué)教授埃米爾·范·厄曼格姆從這場(chǎng)悲劇中發(fā)現(xiàn)了肉毒桿菌，他也被認(rèn)為根據(jù)“香腸”一詞的拉丁語名字“botulus”將這種病菌命名為肉毒桿菌（botulinum）。

美國(guó)政府擔(dān)心肉毒桿菌被用來制造武器并非杞人憂天，當(dāng)年在聯(lián)合國(guó)武器核查人員的督促下，伊拉克承認(rèn)，作為生物武器計(jì)劃的一部分，其在1991年之前便提煉了大量肉毒素.準(zhǔn)備安裝在25顆“飛毛腿”導(dǎo)彈中的部分彈頭上。再往前，由于擔(dān)心納粹德國(guó)大量?jī)?chǔ)備肉毒桿菌，盟軍研發(fā)了疫苗并準(zhǔn)備在諾曼底登陸之前給士兵接種，不過情報(bào)排除了德軍使用肉毒桿菌武器的可能性，盟軍也就沒有接種。同樣是在二戰(zhàn)時(shí)期，美國(guó)開始研究用于自己制造生物武器的毒素，這項(xiàng)工作間接催生了保妥適。

保妥適基本上是艾倫·斯科特和埃德.尚茨這兩位科學(xué)家的發(fā)明，二人使用肉毒桿菌的目的截然不同。在上世紀(jì)六七十年代，眼科專家斯科特意欲找到治療斜視或斗雞眼的方法，尚茨更關(guān)注軍用而非醫(yī)用，他在馬里蘭州弗里德里克的迪特里克堡化學(xué)小組.完成了提純?nèi)舛舅氐墓ぷ鳎咸乩锟吮な敲绹?guó)實(shí)施生物武器研制計(jì)劃的大本營(yíng)。后來他來到威斯康辛大學(xué)，在那里完善了提純的工藝流程，并在同事的介紹下認(rèn)識(shí)了斯科特，成為后者的肉毒素供應(yīng)者。

當(dāng)時(shí)對(duì)于肉毒桿菌的運(yùn)輸管制近乎不存在，尚茨將結(jié)晶的肉毒素裝入一個(gè)金屬管，再將此管套入另一個(gè)金屬管中，然后郵寄給斯科特。也正是斯科特將肉毒素變?yōu)樗幤?。接著，他圍繞著自己的這一突破，成立了一家名為“Oculinum”的公司。

這種藥物也叫“Oculinum”于1989年獲批上市，用于治療斜視、眼瞼痙攣（即眼皮跳）。艾爾建公司先是從斯科特那里獲得了經(jīng)營(yíng)該藥的授權(quán)，接著又在1991年將其完全買下（次年更名為“保妥適”）。從一開始，艾爾建公司就認(rèn)識(shí)到，這種藥品若被誤用，有可能造成嚴(yán)重危害，因此對(duì)它采取審慎的態(tài)度。加文·赫伯特（Gavin Herbert Jr，即小赫伯特）曾長(zhǎng)期擔(dān)任公司CEO，也是公司創(chuàng)始人之子，他說：“一直以來這都是個(gè)問題，我們當(dāng)然知道它是世上最烈的藥品之一，從最初在歐文市生產(chǎn)出第一批原材料起就知道了。我們會(huì)租用私人飛機(jī)，配備保安，只為運(yùn)送一小批量的藥品。我們一直很謹(jǐn)慎?！?/p>

艾爾建公司負(fù)責(zé)保妥適項(xiàng)目的首席科學(xué)官米切爾·布林.在該藥的開發(fā)過程中幾乎自始至終扮演著關(guān)鍵角色。上世紀(jì)80年代，布林是哥倫比亞大學(xué)專攻運(yùn)動(dòng)障礙的神經(jīng)學(xué)專家，他和同事從斯科特那里得到肉毒素供應(yīng)，后者當(dāng)時(shí)已經(jīng)獲得美國(guó)監(jiān)管部門批準(zhǔn)，可將藥品用于人體試驗(yàn)。布林開始在面部、下巴、頸部及四肢等處肌肉嚴(yán)重萎縮的患者身上試驗(yàn)保妥適，并對(duì)這種藥的效力始終驚嘆不已——他仍然喜歡播放保妥適問世之初痙攣患者被該藥治好前后的對(duì)比視頻。他的辦公室就像是一個(gè)保妥適博物館，擺放著他多年來收集的紀(jì)念品，其中包括前往俄羅斯推介保妥適時(shí)得到的一套俄羅斯套娃。保妥適就是布林的命，連他在加州的車牌號(hào)都是BOTOX——保妥適。

該藥的起效原理是這樣的：人的肌肉由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)控制，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)釋放一種化學(xué)物質(zhì)，令肌肉收縮，保妥適則阻礙該化學(xué)物質(zhì)的釋放。如今保妥適獲批9種醫(yī)學(xué)用途——包括治療慢性偏頭痛、膀胱過動(dòng)癥和重度肌肉痙攣，用保妥適治療抑郁癥的試驗(yàn)以及治療房顫的研究正在進(jìn)行中。在醫(yī)學(xué)美容方面的用途同樣在擴(kuò)大：下一個(gè)領(lǐng)域是應(yīng)對(duì)頸部皮膚松弛和方下巴。小赫伯特稱，在艾爾建收購保妥適時(shí)，他認(rèn)為保妥適的年銷售額或達(dá)1000萬美元。而按照如今的趨勢(shì)，保妥適在2020年的銷售額將接近40億美元。

艾爾建從未打算成為一家神經(jīng)毒素巨頭。該公司創(chuàng)立于20世紀(jì)50年代，當(dāng)時(shí)是洛杉磯一家家族運(yùn)營(yíng)的制藥公司，生產(chǎn)名為“艾爾建”的抗過敏滴鼻液。聯(lián)合創(chuàng)始人老赫伯特（Gavin Herbert Sr.）還曾嘗試開發(fā)治療吮拇指癖的藥物，但未能成功。一位朋友建議該公司研制治療過敏性結(jié)膜炎的滴眼液，老赫伯特于是開發(fā)出了美國(guó)第一款抗組胺滴眼液。這是艾爾建首次大獲成功。

1957年，小赫伯特接管公司，他將公司搬遷到一家舊劇院。放映室被用作無菌灌裝區(qū)，陽臺(tái)和舞臺(tái)則成了儲(chǔ)藏區(qū)。到上世紀(jì)70年代，艾爾建已發(fā)展成為一家生意興隆的上市公司，生產(chǎn)滴眼液和隱形眼鏡并四處尋求擴(kuò)張。正是在那時(shí)候，小赫伯特發(fā)現(xiàn)了愛爾蘭的韋斯特波特。

在當(dāng)時(shí)，愛爾蘭西北海岸一帶的經(jīng)濟(jì)很不景氣，韋斯特波特的失業(yè)率高達(dá)30%。當(dāng)?shù)匾幻驼f服韋斯特波特工業(yè)委員會(huì)建立一家工廠，以吸引美國(guó)公司落戶。工廠建成后一直空置，直到小赫伯特出現(xiàn)，他那時(shí)正在物色制造隱形眼鏡的第二家工廠被減稅政策吸引到了韋斯特波特。

韋斯特波特是一個(gè)只有6000人口的小鎮(zhèn).其愛爾蘭蓋爾語名字為“Cathair naMart”取名自被16世紀(jì)愛爾蘭海盜女王格雷絲·奧馬利作為大本營(yíng)的一座城堡。韋斯特波特的經(jīng)濟(jì)曾經(jīng)依靠農(nóng)業(yè)和漁業(yè)支撐，如今則依靠另外兩項(xiàng)資源，一項(xiàng)是旅游業(yè)，該鎮(zhèn)已在10年間3次獲頒“美麗小鎮(zhèn)”稱號(hào)。用該鎮(zhèn)建筑師西蒙·沃爾的話說，這是“前所未有的榮譽(yù)”；另一項(xiàng)資源便是保妥適。

和熱銷藥品常見的情況一樣，保妥適的問世完全出于偶然。是一對(duì)醫(yī)生夫婦——溫哥華眼科醫(yī)生瓊·卡拉瑟斯及其丈夫、皮膚科醫(yī)生阿拉斯泰爾·卡拉瑟斯無意間發(fā)現(xiàn)了保妥適的抗衰老特性。瓊·卡拉瑟斯2012年在TED演講時(shí)回憶，當(dāng)時(shí)她有一位眼部痙攣的女患者，有一次見面時(shí)，這位患者抱怨沒在她的前額打上一針，并說在那個(gè)部位打針讓她“美艷動(dòng)人、容光煥發(fā)”。與此同時(shí)，阿拉斯泰爾正在尋求祛除抬頭紋的更佳療法。兩人于是一拍即合，聯(lián)手研究用保妥適祛除抬頭紋，他們的前臺(tái)接待員成為首位患者。正如瓊·卡拉瑟斯所說，只幾天工夫，這名前臺(tái)接待員的額頭便更加光滑，并“青春煥發(fā)”。不過找到愿意接受面部肉毒桿菌注射的受試者并不容易。于是瓊卡拉瑟斯決定在自己身上做試驗(yàn)，立馬解決了受試者不足的問題?！皬哪且院笪揖蜎]有皺紋了！”她笑著說道。

根據(jù)研究機(jī)構(gòu)SSR LLC公布的數(shù)據(jù)，保妥適標(biāo)價(jià)約為600美元一個(gè)療程，而且通常不打折。其年收入中，大約55%來自醫(yī)用，其余45%來自保險(xiǎn)不報(bào)銷的醫(yī)療美容。這部分患者要承擔(dān)全價(jià)的保妥適，以及醫(yī)生的診療費(fèi)用。

全球一些大藥企曾嘗試研發(fā)自己的神經(jīng)毒素藥物但未獲成功。2009年，強(qiáng)生斥資11億美元收購曼托（Mentor）公司，后者除了從事其他業(yè)務(wù)，也在開發(fā)同樣提取自肉毒桿菌的試驗(yàn)性藥物PurTox。5年后強(qiáng)生停止了對(duì)PurTox的研發(fā)。之后潛在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手在美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的鼓勵(lì)下，開發(fā)所謂的類保妥適藥物，即與保妥適在生物性能上幾乎完全相同的藥物，不過沒有一款能與保妥適匹敵。

保妥適帝國(guó)之所以固若金湯，一定程度上是因?yàn)樵撍帢O其復(fù)雜。和可口可樂的配方一樣，保妥適沒有用專利來保護(hù)其秘密，它是一項(xiàng)商業(yè)機(jī)密，只要艾爾建公司守護(hù)得力，仿制者就得從零起步。即便把制藥流程公諸于眾也不怕，布林將生產(chǎn)保妥適比作釀造上等紅酒，“最重要的工序是厭氧發(fā)酵：”他說，“耗時(shí)多久，對(duì)酒液的澄清與純化，以及在這一過程中使用的試劑，都非常非常重要，而這些工序的秘密都是被嚴(yán)格保護(hù)的?！?/p>

2015年，艾爾建被生物制藥公司阿特維斯（Actavis）以約660億美元的價(jià)格收購。阿特維斯保留了艾爾建的名字，這說明保妥適的品牌力量很強(qiáng)大。

艾爾建的肉毒素也許是從歐文市近郊某個(gè)地方被運(yùn)往韋斯特波特的，公司方面并不透露肉毒素會(huì)在愛爾蘭何處著陸，或如何從著陸地點(diǎn)運(yùn)往韋斯特波特。艾爾建韋斯特波特工廠的總經(jīng)理保羅·科菲說，“肉毒素的運(yùn)輸從未脫離過艾爾建的掌控，只有極少數(shù)人知道運(yùn)送情況，而且這種情況不常發(fā)生，中間可能間隔一年或多年”，“盡管當(dāng)前世界上正在發(fā)生著各種瘋狂的事情，但公司并不擔(dān)心自己的安全流程”。

科菲喜歡把工廠內(nèi)的安保比作一層層洋蔥，“我們把提純的肉毒素存放在洋蔥的正中心。”科菲說，肉毒素儲(chǔ)藏室安裝了許多攝像頭，這些攝像頭除了保護(hù)艾爾建最重要的資產(chǎn)，還用來幫助工程師遠(yuǎn)程診斷設(shè)備問題。獲準(zhǔn)進(jìn)入該房間的員工少之又少，而且必須脫掉便服換上全套手術(shù)服方能進(jìn)入。

繁忙的韋斯特波特工廠有逾800名員工，肉毒素就是從這個(gè)戒備森嚴(yán)的洋蔥中心，開始其回歸世界之旅的。制造保妥適的第一步是將鹽水與劑量極小的提純?nèi)舛舅鼗旌稀；旌弦毫鹘?jīng)一系列管道進(jìn)入無菌灌裝間。灌裝間的溫度、濕度、壓差、非活性顆粒等指標(biāo)均受到密切監(jiān)控。艾爾建每月在這些無菌室提取約1.6萬份樣本，以檢測(cè)空氣中是否有細(xì)菌。即使出現(xiàn)一株細(xì)菌，也會(huì)進(jìn)行調(diào)查。

保妥適的生產(chǎn)過程基本上是自動(dòng)化的。在最后一道工序中，保妥適鹽溶液被注入小玻璃瓶，然后煉成細(xì)微的粉末。這些玻璃瓶被挨個(gè)裝盒，送到全球各地的醫(yī)生手中。地球上最令人恐懼的物質(zhì)之一，如今基本上喪失了破壞力.成為非常寶貴的東西，準(zhǔn)備注入布滿皺紋的額頭或汗涔涔的手掌。也不必再由保安乘坐包機(jī)押運(yùn)，聯(lián)邦快遞（FedEx）便可搞定。

[譯自美國(guó)《彭博商業(yè)周刊》]