鄧穎斐 薛聰 安欣 楊帷 史艷俠 曹燁

中山大學(xué)腫瘤防治中心（廣州510030）

6%～10%的乳腺癌患者為初診晚期，20%～50%的早期乳腺癌患者最終發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其5年生存率約為26%，對于提高晚期乳腺癌療效的需求十分迫切［1］。對于激素受體陽性的晚期乳腺癌，指南推薦內(nèi)分泌治療優(yōu)先原則。遺憾的是，大部分患者難以避免內(nèi)分泌治療耐藥，所以對于提高內(nèi)分泌耐藥患者治療敏感性或逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥非常重要。

內(nèi)分泌耐藥的機制包括mTOR通路的過度活化和雌激素受體（estrogen receptor alpha 1，ESR1）突變。依維莫司是靶向mTOR通路的抑制劑，TAMRAD、BOLERO-2和GINECO等前瞻性臨床研究結(jié)果均示對于非甾體類芳香化酶抑制劑（nonsteroidal aromatase inhibitors，NSAI）治療進展的患者，聯(lián)合依維莫司較單藥內(nèi)分泌治療可顯著提高無進展生存時間（progression-free survival，PFS）［2］。在既往接受過NSAI治療的雌激素受體陽性晚期乳腺癌中，雌激素受體的突變率高達20%～50%，而在早期乳腺癌中ESR1突變約為1%，說明ESR1突變可能是獲得性內(nèi)分泌耐藥的機制之一［3］。氟維司群和他莫昔芬相比，沒有部分激動作用及其和雌激素受體結(jié)合的能力顯著強于他莫昔芬，更重要的是它是目前唯一可以降解雌激素受體的內(nèi)分泌藥物。在SoFEA的亞組分析中，對于ESR1突變者，氟維司群的療效優(yōu)于依西美坦治療。綜上所述，依維莫司和氟維司群都具有逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的潛能［4］。

對于晚期雌激素受體陽性乳腺癌，氟維司群和依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療均是標(biāo)準治療。兩者均具有逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的潛能，目前缺乏在內(nèi)分泌耐藥患者中兩者的療效對比。本研究通過回顧性比較這兩種藥物在內(nèi)分泌耐藥晚期乳腺癌患者中的療效，分析患者的臨床病理特征對療效的影響，篩選出對治療反應(yīng)有差異的人群，為這類患者的內(nèi)分泌藥物選擇提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象本回顧性研究納入2014年1月至2017年2月在中山大學(xué)腫瘤防治中心接受依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌或氟維司群治療的93例絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療進展的激素受體陽性晚期乳腺癌患者。入選標(biāo)準主要為既往接受過內(nèi)分泌治療雌激素受體或孕激素受體≥1%的晚期乳腺癌。主要排除標(biāo)準為有內(nèi)臟危象需要接受化療以快速控制病情，腦轉(zhuǎn)移或入組前使用過依維莫司或氟維司群。末次隨訪時間為2017年3月。按研究用藥將患者分為氟維司群組和依維莫司組。其中氟維司群組納入52例患者（500 mg，im，Q28d），依維莫司組納入41例患者（10 mg；po）。依維莫司組均聯(lián)合內(nèi)分泌藥物，其中31例患者聯(lián)合依西美坦，4例患者聯(lián)合阿那曲唑，5例患者聯(lián)合來曲唑，1例患者聯(lián)合托瑞米芬。在93例患者中有4例因HER-2陽性同時接受了抗HER-2的靶向治療，其中1例在氟維司群組，3例在依維莫司聯(lián)合組。納入的患者既往均接受過內(nèi)分泌治療，其中芳香化酶抑制劑治療進展的有82例，其中44例在氟維司群組，38例在依維莫司組。通過χ2檢驗比較兩個治療組患者臨床病理參數(shù)是否均衡，其中耐藥定義為：輔助內(nèi)分泌治療2年內(nèi)或者晚期一線內(nèi)分泌治療6個月內(nèi)進展者。敏感定義為：輔助內(nèi)分泌治療2年后或者結(jié)束輔助內(nèi)分泌治療12個月后進展或者晚期一線內(nèi)分泌治療6個月后進展。氟維司群組和依維莫司組患者的基線比較見表1。

表1 氟維司群組和依維莫司組患者的基線比較Tab.1 Comparison of baseline data between dimensional group and our fluoride everolimus group 例

1.2 研究終點主要通過無進展生存時間及臨床獲益率兩個指標(biāo)對兩治療組進行比較。疾病無進展生存時間定義為由隨機至第1次發(fā)生疾病進展或任何原因死亡的時間。臨床獲益率定義為隨機至疾病達到完全緩解、部分緩解或穩(wěn)定的時間≥24周。療效評價根據(jù)RECIST 4.0標(biāo)準評估。毒副反應(yīng)主要來自醫(yī)學(xué)文書記載。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法本研究采用SPSS 2.0軟件處理。通過χ2檢驗比較兩個治療組患者臨床病理參數(shù)是否均衡。Kaplan-Meier分析比較兩個治療組的中位無進展生存時間。通過Kaplan-Meier對臨床病理因素進行單因素分析，Cox比例風(fēng)險回歸模型行多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 主要研究結(jié)果在研究截止日期（2017年3月31日），36例患者仍接受研究藥物的治療，其中27例在氟維司群組，9例在依維莫司組。29%（n=15）氟維司群組和56%（n=23）在依維莫司組的患者在研究截止之前出現(xiàn)疾病進展。中位無進展生存時間見圖1。在氟維司群組中位無進展生存時間為13.4個月，在依維莫司聯(lián)合治療組為12.2個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。臨床獲益率在氟維司群和依維莫司聯(lián)合治療組分別為46.15%和31.71%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.16）。

圖1 氟維司群對比依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療Fig.1 Fulvestrant compared everolimus combined with endocrine therapy

2.2 亞組分析結(jié)果通過Kaplan-Meier對臨床病理因素進行單因素分析得到對預(yù)后有影響的因素：（1）內(nèi)分泌治療敏感的患者預(yù)后較好（P=0.005）；（2）治療線數(shù) ≤ 2線的患者預(yù)后較好（P=0.05）；（3）僅骨轉(zhuǎn)移的患者較有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后好（P=0.03）；（4）無肝轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后好（P=0.02）。Cox復(fù)發(fā)風(fēng)險回歸模型多因素分析，最后確定2個對預(yù)后有影響的因素。（1）治療線數(shù)≤2線的患者預(yù)后較好（P=0.03，HR=1.86，95%CI1.05～3.32）；（2）內(nèi)分泌敏感者較耐藥者預(yù)后好（P=0.01，HR=0.44，95%CI0.22～0.86）。再對兩個因素進行分層分析，通過生存曲線的比較發(fā)現(xiàn)治療線數(shù)≤2線的患者和內(nèi)分泌耐藥的患者從氟維司群中獲益較多，但均無統(tǒng)計差異（P=0.3和P=0.3），見圖2。

2.3 不良反應(yīng)在毒副反應(yīng)方面，氟維司群組有5例患者出現(xiàn)注射部位反應(yīng)，3例患者出現(xiàn)潮熱。依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療組發(fā)生4例肺炎，11例口腔潰瘍，2例藥物性肝損害，1例貧血。在11例口腔潰瘍患者中，1例患者因此降低劑量為5 mg，1例因此而停藥。

3 討論

圖2 內(nèi)分泌耐藥及治療線數(shù)亞組分析Fig.2 Endocrine resistance and subgroup analysis of the number of treatment lines

氟維司群和依維莫司是姑息內(nèi)分泌治療的重要藥物，指南已推薦氟維司群用于一線治療，依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療，推薦用于NSAI治療進展后的患者，但目前仍缺乏針對中國患者的數(shù)據(jù)。本研究通過回顧性分析現(xiàn)實世界中氟維司群和依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌藥物的療效和不良反應(yīng)，為中國晚期乳腺癌患者內(nèi)分泌藥物的選擇提供參考數(shù)據(jù)。

目前推薦的聯(lián)合內(nèi)分泌的靶向治療藥物主要包括依維莫司和CDK4/6抑制劑，PALOMA-3臨床研究結(jié)果示聯(lián)合CDK4/6抑制劑較氟維司群單藥可提高晚期內(nèi)分泌治療進展患者的PFS（4.6個月vs.9.5個月），但由于CDK4/6抑制劑在我國仍未獲批，目前在我國氟維司群的主要用法仍為單藥治療［5］。在FINDER2臨床研究中對于內(nèi)分泌治療敏感的晚期乳腺癌患者，氟維司群治療的PFS為6個月。而在FALCON臨床研究中對于既往未接受過內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者，氟維司群一線治療PFS為16.6個月，較阿那曲唑組提高2.8個月。通過前瞻性臨床研究的分析可知，對于晚期乳腺癌，越早使用氟維司群療效越佳［6］。本研究中，氟維司群組的PFS為13.4個月，與FINDER2臨床研究中的結(jié)果較接近，可能原因主要為本研究中在一線或者二線使用氟維司群者占46%組腫瘤負荷較小。BOLERO-2臨床研究示對于NSAI治療進展的晚期乳腺癌患者，依維莫司聯(lián)合芳香化酶抑制劑可將PFS由4.1個月提高至10.6個月［7］。在本研究中，依維莫司聯(lián)合治療組的PFS為12.2個月。在BOLERO-2臨床研究中，有56%的患者為有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，而本研究中肝肺內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者約占27%，這可能是本研究中PFS較長的主要原因。

在本研究中，對于晚期內(nèi)分泌治療進展的患者，氟維司群組和依維莫司組治療的獲益并無統(tǒng)計學(xué)差異，亞組分析結(jié)果示一線或二線及內(nèi)分泌耐藥的患者氟維司群可能優(yōu)于依維莫司聯(lián)合治療，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能和樣本量較小有關(guān)。在本研究中，依維莫司相關(guān)不良反應(yīng)主要為口腔炎，其發(fā)生率高達26%，肺炎發(fā)生率約為10%，既往文獻報道依維莫司相關(guān)的不良反應(yīng)主要為口腔炎，發(fā)生率高達60%，其中3級以上者約11%，局限性肺炎發(fā)生率約為3%［8］。本研究所示的主要不良反應(yīng)和既往文獻報道相吻合，因為樣本量較小的緣故，導(dǎo)致其發(fā)生比例較高。和依維莫司組相比，氟維司群相關(guān)的不良反應(yīng)較小，主要表現(xiàn)為注射部位疼痛，但其持續(xù)時間短，對生活無影響，總體而言，氟維司群組患者的治療相關(guān)的不良反應(yīng)較依維莫司組少且輕。

目前尚缺乏指導(dǎo)治療的標(biāo)記物，ESR1突變可能是NSAI治療后獲得性耐藥的機制之一，BOLERO-2研究中ESR1的突變率為29%，對于無ESR1突變者，PFS為8.48個月，而有ESR1突變者則為5.42個月［9］。這結(jié)果提示ESR1突變是預(yù)后不良的因素，同時也說明依維莫司對ESR1突變者療效不如野生型。臨床前研究表明，在ESR1突變的內(nèi)分泌耐藥細胞株氟維司群仍有效，氟維司群在ESR1野生型和突變型患者PFS并無差異（4.4個月vs.5.4個月）［10］。目前此突變類型與藥物療效的相關(guān)性尚未明確，通過檢測ERS1狀態(tài)指導(dǎo)治療可能是未來研究的方向之一，氟維司群對ESR1突變者療效和野生型相似，而依維莫司對ESR1突變型療效較差，這提示氟維司群具有對ESR1突變者療效較依維莫司佳的潛能。本研究結(jié)果示氟維司群對內(nèi)分泌耐藥的患者療效更佳，可能和耐藥后患者發(fā)生ESR1突變有關(guān)，但這需要進一步研究。

總而言之，對于內(nèi)分泌治療進展的晚期乳腺癌，依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效不優(yōu)于氟維司群。權(quán)衡臨床獲益和生存質(zhì)量，在相同療效下，對于內(nèi)分泌治療進展的晚期乳腺癌，可以傾向性選擇氟維司群，特別是對于治療線數(shù)≤2線或內(nèi)分泌耐藥的患者。

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