王艷麗 朱嘉理 王永劍 于長(zhǎng)久 張素平

1香港大學(xué)深圳醫(yī)院（廣東深圳 518000）；2北京大學(xué)深圳醫(yī)院（廣東深圳 518000）；3深圳市第六人民醫(yī)院（廣東深圳 518035）

對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）又名撲 熱息痛，是臨床常用的止痛、退熱藥物，由于藥物價(jià)格廉價(jià)，止痛、退熱效果良好等得到廣泛運(yùn)用。但是，臨床上對(duì)于APAP藥物使用劑量缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致臨床藥物過(guò)量情況相對(duì)嚴(yán)重［1］。數(shù)據(jù)報(bào)道顯示［2］：在中毒患者中，40.0%由于APAP過(guò)量使用，且多數(shù)患者蓄意服用；部分患者由于嘗試止痛、退熱等過(guò)量使用，從而加劇疾病發(fā)展，嚴(yán)重者將威脅患者生命。目前，臨床上對(duì)于APAP中毒缺乏理想的治療方法，常規(guī)方法以對(duì)癥支持治療為主，該方法雖然能改善患者癥狀，但是長(zhǎng)期療效欠佳，難以達(dá)到預(yù)期的治療效果［3］。文獻(xiàn)報(bào)道顯示［4-5］：APAP中毒患者采用還原性谷胱甘肽（reduced glu?tathione，GSH）治療效果理想，能有效地改善藥物對(duì)肝功能引起的損傷，藥物能補(bǔ)充肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽，阻止APAP對(duì)肝細(xì)胞造成的損害，但其用法劑量與療程無(wú)明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本課題擬設(shè)定為GSH為治療APAP中毒的解毒劑［6-7］，探討GSH在APAP中毒患者中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2016年5月醫(yī)院收治的APAP中毒患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照診治組（n=30）和GSH診治組（n=30）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）頓服APAP攝入劑量達(dá)150 mg/kg者；（2）交錯(cuò)服藥過(guò)量或治療過(guò)量：服藥總量＞150 mg/kg，且＞1/7 d，或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（ALT/INR）檢測(cè)有異常，或最后一次服藥超過(guò)24 h，APAP血漿可檢測(cè)到［8］。（3）能遵循醫(yī)囑完成相關(guān)檢查、治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕婦；（2）頓服攝入劑量未達(dá)150 mg/kg；（3）服藥量＜150 mg/kg，或＜1/7 d，或ALT/INR檢測(cè)無(wú)異常，或最后一次服藥超過(guò)24 h，血漿APAP濃度檢測(cè)不到；（4）其他可能導(dǎo)致肝損傷合用藥物中毒病例；（5）既往存在肝炎、酒精性肝病等肝功能受損病例；（6）拒絕簽署同意書(shū)進(jìn)入研究者。2組患者性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 2組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between 2 groups x±s

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入院后完善相關(guān)檢查，了解患者APAP中毒的原因、藥物服用劑量等，根據(jù)檢查結(jié)果制定相應(yīng)的治療方案。兩組均給予中毒常規(guī)處理，包括：（1）胃腸道去污染［9-10］；（2）支持治療。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)等加強(qiáng)對(duì)癥支持治療，包括：液體補(bǔ)充、電解質(zhì)、酸堿平衡，感染、穩(wěn)定生命體征等。GSH診治組：根據(jù)GSH使用評(píng)估表給予GSH，30 mg/（kg·d），見(jiàn)表2。停藥指征：APAP血漿濃度不能檢測(cè)到，肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，無(wú)臨肝損害床癥狀后停藥。疑難病例根據(jù)專(zhuān)家建議及臨床情況決定是否延長(zhǎng)給藥時(shí)間［11］。對(duì)照診治組：給予GSH，劑量1.8 g/d，療程14 ～ 30 d［12］。

表2 GSH使用評(píng)估表Tab.2 Use evaluation table for GSH

1.2.2 觀察指標(biāo) （1）不良反應(yīng)。觀察2組治療后藥物不良反應(yīng)發(fā)生率情況，包括：低血壓、哮喘、皮疹、瘙癢、嘔吐、惡心、周身不適等情況。（2）肝功能及膽堿酯酶（cholinesterase，CHE）平。2組治療前、后次日早晨空腹抽取5 mL靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate ami?notransferase，AST）、白蛋白（albumin，ALB）水平。采用速率法測(cè)定2組CHE水平，相關(guān)操作必須嚴(yán)格遵循儀器、試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行［13-14］。（3）經(jīng)濟(jì)效益。觀察2組治療后GSH的使用劑量、費(fèi)用、住院天數(shù)比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料行檢驗(yàn)，采用例（%）表示，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，采用表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療后藥物不良反應(yīng)發(fā)生率情況比較GSH診治組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，對(duì)照診治組為23.33%，2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.396，P＜ 0.05），見(jiàn)表3。

表3 2組治療后藥物不良反應(yīng)發(fā)生率情況比較Tab.3 Comparison of the incidence of adverse drug reactions in 2 groups after treatment例（%）

2.2 2組治療前、后肝功能及CHE水平比較 2組治療前AST、ALB及CHE水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；GSH診治組治療后AST、ALB水平低于對(duì)照診治組（P＜0.05）；GSH診治組治療后CHE水平高于對(duì)照診治組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前、后肝功能及CHE水平比較Tab.4 Comparison of liver function and CHE between 2 groups before and after treatment ±s

表4 2組治療前、后肝功能及CHE水平比較Tab.4 Comparison of liver function and CHE between 2 groups before and after treatment ±s

注：與對(duì)照診治組相比，*P＜0.05；與治療前相比，#P＜0.05

組別 例數(shù)GSH診治組30對(duì)照診治組30治療前治療后治療前治療后AST（U/L）121.24±32.12 55.12±21.21*#120.51±31.91 93.16±24.16#ALB（g/L）35.48±4.61 29.21±3.12*#35.81±4.62 33.21±3.09#CHE（IU/L）152.15±20.84 166.43±21.35*#150.98±21.04 241.69±18.41#

2.3 2組治療后GSH的使用劑量、費(fèi)用、住院天數(shù)比較 GSH診治組治療后GSH的使用劑量、治療費(fèi)用及住院天數(shù)少于對(duì)照診治組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

APAP屬于是一種相對(duì)安全、有效的乙酰苯胺累解熱鎮(zhèn)痛藥物，該藥物屬于是非那西丁的活性代謝產(chǎn)物，且臨床上應(yīng)用的非處方藥劑處方藥物中均含有APAP成分?；颊哂盟幒笏幬飳?huì)迅速被小腸吸收，并且30 min至2 h藥物達(dá)到高峰，然后藥物經(jīng)過(guò)肝臟代謝，80%～90%撲熱息痛經(jīng)肝結(jié)合（葡萄糖醛化和硫化）后形成無(wú)毒產(chǎn)物（葡萄糖醛化和硫化），經(jīng)腎排泄［15-16］。一小部分以原型從腎臟排泄，剩余部分被肝P450細(xì)胞酶氧化后形成高毒代謝產(chǎn)物NAPQI，NAPQI與谷胱甘肽結(jié)合。但是，部分患者由于對(duì)藥物缺乏了解或人為性用藥，導(dǎo)致APAP劑量超標(biāo)現(xiàn)象嚴(yán)重，容易對(duì)機(jī)體肝損傷等產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)［17］。

表5 2組治療后GSH的使用劑量、費(fèi)用、住院天數(shù)比較Tab.5 Comparison of the number of use of GSH，cost and days of hospitalization in 2 groups after treatment ±s

表5 2組治療后GSH的使用劑量、費(fèi)用、住院天數(shù)比較Tab.5 Comparison of the number of use of GSH，cost and days of hospitalization in 2 groups after treatment ±s

組別GSH診治組對(duì)照診治組t值P值例數(shù)30 30 GSH使用劑量（g）24.31±0.53 38.71±2.57 19.294＜0.05費(fèi)用（元）1 663.83±24.21 2 312.66±36.81 20.441＜0.05住院天數(shù)（d）19.74±3.21 27.47±4.16 17.416＜0.05

近年來(lái)，GSH在APAP中毒患者中得到應(yīng)用，且效果理想。本研究中，GSH診治組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，對(duì)照診治組為23.33%，2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。GSH是臨床上常用的治療藥物，屬于是一種抗氧化氨基酸，患者用藥后藥物能迅速轉(zhuǎn)化為無(wú)毒的巰基尿酸和半胱氨酸結(jié)合物，并且代謝產(chǎn)物最終經(jīng)過(guò)尿液排泄［18］。對(duì)于撲熱息痛過(guò)量服用患者使用GSH能降低藥物的吸收濃度，藥物分解過(guò)程中會(huì)將其轉(zhuǎn)化為無(wú)毒的葡糖醛化和硫化途徑飽和，最終藥物被進(jìn)一步氧化，使得有毒的NAPQI水平降低，從而能有效地改善患者肝臟水平，實(shí)現(xiàn)解毒效果。本研究中，2組治療前AST、ALB及CHE水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；GSH診治組治療后AST、ALB水平低于對(duì)照診治組（P＜0.05）；GSH診治組治療后CHE水平高于對(duì)照診治組（P＜0.05）。由此看出：GSH在APAP中毒患者中的治療效果，能有效的改善患者肝臟功能，避免病情進(jìn)一步發(fā)展。目前，臨床上對(duì)于GSH治療APAP中毒患者機(jī)制明確，藥物能促進(jìn)肝內(nèi)GSH合成，并且藥物能支持NAPQI的去氧化作用，減少APAP與蛋白（肝細(xì)胞）的結(jié)合［19］。

從大的角度來(lái)說(shuō)，GSH是人體細(xì)胞可以合成的一種物質(zhì)，該物質(zhì)作為主要的抗氧化劑，是游離自由基的清除劑和肝臟解毒過(guò)程中的必需物質(zhì)，可以保護(hù)我們遠(yuǎn)離中毒引起的氧化反應(yīng)類(lèi)的損害。其可能機(jī)制如下［20］：（1）中和體內(nèi)游離自由基。解毒第一步，毒物進(jìn)入體內(nèi)，形成毒性化合物，即為游離的自由基，產(chǎn)生氧化損害。GSH作為抗氧化劑，可以中和體內(nèi)游離自由基，從而減輕中毒引起的損害；（2）在解毒的第二階段與毒性化合物結(jié)合形成水溶性的交聯(lián)物后，可以通過(guò)膽、尿排出體外；（3）其他機(jī)制，維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)蛋白與DNA的合成；（4）促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，并通過(guò)作用淋巴細(xì)胞從而提高免疫功能。近年來(lái)研究［21］發(fā)現(xiàn)，GSH用藥安全再次得到確認(rèn)。本研究中，GSH診治組治療后GSH的使用劑量、治療費(fèi)用及住院天數(shù)，少于對(duì)照診治組（P＜0.05）。因此，臨床上對(duì)于APAP中毒患者應(yīng)該加強(qiáng)患者病情評(píng)估，了解患者病情變化情況，根據(jù)GSH使用評(píng)估表給予GSH治療，使得患者的治療更具針對(duì)性，提高治療效果，促進(jìn)患者早期恢復(fù)，避免延誤最佳治療時(shí)機(jī)。

綜上所述，應(yīng)用GSH治療APAP中毒的效果良好，能改善患者肝功能水平，降低炎癥因子水平，值得推廣應(yīng)用。

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