馬池發(fā)，史婷婷，袁明霞

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 內(nèi)分泌科 糖尿病防治研究北京市重點實驗室, 北京 100730)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system,RAS)的經(jīng)典作用是調(diào)節(jié)血壓和維持水、電解質(zhì)平衡。RAS不僅存在于循環(huán)系統(tǒng)，還存在于局部組織。RAS存在多條生物活性軸，其中備受關(guān)注的是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)-血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)-AT1軸和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)-血管緊張素(1- 7)[Ang(1- 7)]-Mas軸，后者在一定程度上拮抗前者的作用， 近年來越來越多研究證明它們在糖脂代謝、胰島素抵抗及糖尿病并發(fā)癥發(fā)揮重要作用[1- 6]。課題組前期研究證實，ACE2改善胰島β細(xì)胞線粒體功能，促進(jìn)胰島素分泌[7]；ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸可以激活A(yù)KT信號通路，緩解肝臟脂肪變性[8]；Ang(1- 7)通過Mas受體抑制脂肪細(xì)胞氧化應(yīng)激，增加葡萄糖攝取[9]。這些結(jié)果表明ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸可能起到有利的代謝效應(yīng)。脂肪組織是糖脂代謝的重要器官，RAS在脂肪組織糖脂代謝的作用近年成為研究的熱點[10- 11]。本文就RAS中ACE/Ang Ⅱ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸在脂肪組織糖脂代謝方面的作用進(jìn)行綜述，為研究糖脂代謝提供新思路。

1 ACE/Ang Ⅱ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸生物學(xué)特性

1.1 ACE/Ang Ⅱ/AT1軸

血管緊張素原在腎素作用下轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ, Ang Ⅰ)，后者在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin-converting-enzyme, ACE)作用下轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ(Ang Ⅱ)(圖1)。Ang Ⅱ是RAS中重要活性肽，是目前所知收縮血管最強(qiáng)的物質(zhì)之一。Ang Ⅱ主要通過G蛋白偶聯(lián)受體AT1和AT2受體發(fā)揮作用，在心血管、腎臟、骨骼肌、肝臟和脂肪等器官、組織扮演的角色不盡相同。

1.2 ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)是2000年被克隆的人類ACE的第一個同源基因。ACE2可催化Ang Ⅱ轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素(1- 7)[Ang(1- 7)]，也可催化Ang Ⅰ轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素(1- 9)[Ang(1- 9)]，后者可經(jīng)過ACE或中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)作用下轉(zhuǎn)變?yōu)锳ng(1- 7)，Ang(1- 7)也可以直接由Ang Ⅰ在NEP作用下生成，Ang(1- 7)通過Mas受體發(fā)揮作用(圖1)。ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸在心血管、腎臟、脂肪組織等器官可拮抗ACE/Ang Ⅱ/AT1 的作用。

1.3 ACE/Ang Ⅱ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸的聯(lián)系

ACE/Ang Ⅱ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸是對立、統(tǒng)一的，其組成成分存在一定的聯(lián)系，兩條軸均可作用在機(jī)體器官參與糖脂代謝調(diào)節(jié)，并且和肥胖及代謝綜合征存在潛在的聯(lián)系，多數(shù)研究認(rèn)為后者可拮抗前者不利的代謝效應(yīng)，進(jìn)而對機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)。在胰腺中，Ang Ⅱ引起胰島β細(xì)胞功能障礙[12]，ACE2/Ang(1- 7)減少高脂飲食鼠的胰島β細(xì)胞去分化[13]，ACE2促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素[7]；在肝臟中，通過運動有助于ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸拮抗ACE/Ang Ⅱ/AT1軸的作用，減少代謝紊亂和避免非酒精性脂肪肝的發(fā)生[14]，Ang(1- 7)抑制肝臟脂肪合成[15]，ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸緩解肝臟脂肪變性[8]；在骨骼肌中，常規(guī)劑量的Ang Ⅱ引起骨骼肌胰島素抵抗，高劑量的Ang Ⅱ反而使胰島素抵抗趨于正常，可能與ACE2及Mas蛋白表達(dá)增加相關(guān)[16]。此外，在骨代謝方面，ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸可以拮抗ACE/Ang Ⅱ/AT1軸對骨代謝的不利作用，進(jìn)而改善骨代謝[17]。

圖1 ACE/Ang Ⅱ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸Fig 1 ACE/Ang Ⅱ/AT1 axis and ACE2/Ang(1- 7)/Mas axis

2 ACE/Ang Ⅱ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸與脂肪組織糖脂代謝的關(guān)系

2.1 脂肪組織的內(nèi)分泌功能

哺乳動物的脂肪組織主要分為白色脂肪和棕色脂肪兩種，白色脂肪不僅是能量儲存庫，還是重要的內(nèi)分泌器官，通過分泌脂肪因子在機(jī)體的代謝中發(fā)揮重要的作用。棕色脂肪主要功能是非寒戰(zhàn)產(chǎn)熱。脂肪因子(adipokines)是脂肪組織分泌的各種激素和細(xì)胞因子，包括瘦素(leptin)、脂聯(lián)素(adiponectin)、白介素- 6(interleukin- 6，IL- 6)、內(nèi)脂素(visfatin)及RAS成員等。這些脂肪因子以自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌方式作用于脂肪組織或作用于機(jī)體其他組織，廣泛參與調(diào)節(jié)和維持糖、脂代謝平衡，調(diào)控機(jī)體內(nèi)分泌、能量代謝及炎性反應(yīng)的發(fā)生。RAS成員在脂肪組織中表達(dá)，可調(diào)節(jié)其他脂肪因子的表達(dá)對代謝產(chǎn)生影響。RAS過度激活與人類及其他動物的肥胖相關(guān)。

2.2 ACE/Ang Ⅱ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸對脂肪組織糖代謝的影響

ACE/Ang Ⅱ/AT1軸可以引起脂肪組織糖代謝異常。Ang Ⅱ抑制脂肪組織攝取葡萄糖[18]，AT1受體阻斷劑氯沙坦促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖[19]。

ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸可以改善脂肪組織糖代謝紊亂。TGR(A1- 7)3292鼠可通過產(chǎn)生Ang(1- 7)融合蛋白緩慢升高其血漿Ang(1- 7)，研究表明來自TGR(A1- 7)3292鼠的脂肪細(xì)胞在胰島素刺激下其葡萄糖攝取量明顯增加[20]。Ang(1- 7)可通過Mas受體增加脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖[9]。Mas基因敲除鼠脂肪細(xì)胞對胰島素刺激的葡萄糖攝取下降[21]。

2.3 ACE/Ang Ⅱ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸對脂肪組織脂代謝的影響

2.3.1 ACE/Ang Ⅱ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸對脂肪細(xì)胞形態(tài)的影響:肥大的脂肪細(xì)胞中脂肪因子的表達(dá)和分泌是紊亂的，脂肪細(xì)胞的大小與代謝性疾病和脂肪組織機(jī)能紊亂密切相關(guān)。研究表明AT1受體阻滯劑能減小3T3-L1脂肪細(xì)胞體積[19]，Ang(1- 7)同樣能減小脂肪細(xì)胞的體積[22]，ACE/Ang Ⅱ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸通過對脂肪細(xì)胞大小調(diào)節(jié)進(jìn)而對代謝產(chǎn)生影響。

2.3.2 ACE/Ang Ⅱ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸對脂肪細(xì)胞分化的影響:在脂肪分化方面，ACE/Ang Ⅱ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸起拮抗作用(圖2)。脂肪分化過程是由前體脂肪細(xì)胞、干細(xì)胞等分化形成載脂的、對胰島素反應(yīng)的成熟脂肪細(xì)胞的過程。脂肪的分化伴隨著脂肪的合成，有時也使用脂肪合成的指標(biāo)來反應(yīng)脂肪分化的程度。Ang Ⅱ通過AT1受體抑制脂肪干細(xì)胞分化，通過AT2受體促進(jìn)脂肪干細(xì)胞分化[23]。Ang(1- 7)/Mas拮抗Ang Ⅱ/AT1的作用促進(jìn)脂肪分化[24]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是一種核受體超家族成員基因，是調(diào)控脂肪組織中前體脂肪細(xì)胞分化的關(guān)鍵因子，并且在調(diào)節(jié)脂類代謝中發(fā)揮重要的作用，其磷酸化后可失去活性。Ang(1- 7)/Mas通過激活PI3K/AKT/PPARγ途徑和抑制Ang Ⅱ/ATI激發(fā)的MAPK酶/ERK1,2途徑促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化[24]。

2.3.3 ACE/Ang Ⅱ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸對脂肪合成的影響:體內(nèi)脂肪的積累主要受脂肪合成和分解的影響。脊椎動物的能量主要是以三酰甘油的形式儲存在脂肪細(xì)胞，而三酰甘油主要來自于脂肪酸的從頭合成。脂肪酸合成酶(FAS)是脂肪酸合成的關(guān)鍵酶，它能催化乙酰輔酶A和丙二酰輔酶A在還原型輔酶Ⅱ(NADPH)存在的條件下生成長鏈脂肪酸。Ang Ⅱ 通過AT2受體促進(jìn)3L3-L1和人類脂肪細(xì)胞三酰甘油合成[25](圖2)。不同類型的RAS阻滯劑對脂肪細(xì)胞脂肪合成作用不同[26]。ACE2激動劑乙酰甘氨酸重氮氨苯脒(diminazene aceturate,DIZE)抑制小鼠脂肪組織脂肪合成[27]，Ang(1- 7)也抑制小鼠脂肪組織脂肪合成[15]。但是有研究證實Mas基因敲除鼠脂肪組織的脂肪合成因子受抑制[28]，腹部脂肪卻明顯增加[21]，脂肪合成因子表達(dá)與脂肪量的多少存在矛盾，關(guān)于RAS對脂肪合成的作用仍在研究中。

2.3.4 ACE/Ang Ⅱ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸對脂肪分解的影響:脂肪分解的過程主要涉及三酰甘油分解形成脂肪酸和甘油的過程。研究證實，Ang Ⅱ通過AT1受體抑制脂肪細(xì)胞脂肪分解[29]，Ang(1- 7)通過MasR/PI3K/eNOS途徑促進(jìn)脂肪細(xì)胞脂肪分解[30](圖2)。

3 問題與展望

探討ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸相關(guān)作用的研究方法主要包括構(gòu)建相應(yīng)的生物模型，多采用基因敲除法使ACE2、Mas基因缺失， 病毒轉(zhuǎn)染法使ACE2、 Mas基因過表達(dá)，或者使用藥物Ang(1- 7)替代。新近研究表明抗錐蟲藥物DIZE是ACE2內(nèi)源性激動劑，使內(nèi)源性激動ACE2成為可能。DIZE可以提高小鼠ACE2的活性，增加體內(nèi)Ang(1- 7) 水平，下調(diào)腎臟炎性反應(yīng)及纖維化水平，從而延緩糖尿病腎病的進(jìn)展[4]。使用ACE2的激動劑DIZE后，小鼠體質(zhì)量、血膽固醇、血三酰甘油、附睪及腹膜后脂肪重量明顯低于對照組，這與小鼠附睪脂肪組織ACE2表達(dá)升高及ACE表達(dá)下降相關(guān)，DIZE激動的小鼠附睪脂肪組織脂肪合成相關(guān)基因乙酰輔酶A羧化酶、脂肪酸合成酶mRNA水平均下降[27]。這些研究結(jié)果進(jìn)一步證實激活A(yù)CE2/Ang(1- 7)/Mas軸可能改善脂代謝。

圖2 ACE/AngⅡ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸對脂肪組織脂代謝的影響

RAS對脂肪組織糖脂代謝發(fā)揮重要的作用。在糖代謝方面，多數(shù)觀點認(rèn)為兩軸存在拮抗作用，ACE/Ang Ⅱ/AT1軸引起脂肪組織糖代謝紊亂，ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸可改善糖代謝。而在脂代謝方面，ACE/Ang Ⅱ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸參與脂肪細(xì)胞分化、脂肪合成和脂肪分解過程，兩條軸也存在部分拮抗調(diào)節(jié)作用，但是對脂肪組織脂肪合成的作用在不同背景下的實驗結(jié)果仍存在矛盾，需要更多研究去證實。深入研究ACE/Ang Ⅱ/AT1軸和ACE2/Ang(1- 7)/Mas軸對脂肪組織糖脂代謝的作用環(huán)節(jié)，有可能為改善糖脂代謝及臨床藥物開發(fā)新的治療靶點。

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