秦珊珊 綜述， 余 飛 審校

(同濟大學附屬第十人民醫(yī)院核醫(yī)學科，上海 200072)

甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism)簡稱甲亢，是指甲狀腺腺體本身產生甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥，彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)是其最常見病因。放射性核素131I治療Graves病(Graves’ disease, GD)已有70多年歷史，是放射性核素治療領域應用最成熟和最廣泛的方案。然而，受不同患者甲狀腺攝碘水平、體內131I有效半衰期不同、抗甲狀腺藥物(anti thyroid drugs, ATD)的使用與否、甲狀腺腫個體差異等多因素的影響，131I治療GD病的療效差異甚大[1-2]。在131I治療Graves病的同時輔以碳酸鋰，因后者具有提高甲狀腺的攝碘水平和延長131I有效半衰期的特點，理論上能夠起到更快速、靈敏控制甲狀腺功能亢進的作用。

諸多研究已證實短時程、低劑量的碳酸鋰輔以131I治療Graves病可以明顯提高131I對Graves病的治愈率。碳酸鋰的長期服用因其可能對消化、中樞神經系統(tǒng)及腎臟等器官的損害而不作為甲狀腺功能亢進的常規(guī)用藥。在GD患者131I治療中輔以短時程、低劑量碳酸鋰，使放射性131I的治療更有效、更具靶向性，減少了放射性131I的相對用量，患者所需服用的131I量減少，對患者本身及公眾的輻射量均降低，尤其對年輕患者來說更為有益，在增強治療安全性的同時，更有利于患者的健康與環(huán)保。

1 碳酸鋰的藥理作用

1.1 概述

1949年，Cade等[3]首次將碳酸鋰應用于躁狂癥的治療，其對急性躁狂癥的治療療效已得到充分肯定，且對于單相抑郁癥、重度抑郁癥及雙相抑郁癥均有較好的療效，此外，還有望成為治療慢性神經退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等的治療方式。但同時，碳酸鋰的應用也受到其本身較窄的治療窗及其明確副作用的限制。在口服碳酸鋰后的1～6h，碳酸鋰通過上消化道快速吸收，并在隨后的4～12h達到血藥濃度峰值。血腦屏障的作用使其在腦中相應的濃聚峰值出現(xiàn)在服藥后的24h。口干煩渴、多飲多尿、惡心嘔吐、便秘腹瀉等為其常見消化系統(tǒng)不良反應；雙手細震顫、萎靡無力、嗜睡、神志不清、昏迷、癲癇等為其常見神經系統(tǒng)不良反應；心室預激、竇性心律不齊、房室傳導阻滯等為其常見心血管系統(tǒng)不良反應。碳酸鋰主要通過腎臟代謝排出體外，當血鋰濃度過高時可能會引起中毒[5-7]。上述不良反應的加重可能是中毒先兆，應密切觀察。隨著對碳酸鋰藥效研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其對甲狀腺亦有一定的影響作用。

1.2 碳酸鋰對甲狀腺功能的作用和影響

多項研究表明，短時程、低劑量的碳酸鋰治療具有抗甲狀腺的作用[8-10]。碳酸鋰主要通過鋰離子發(fā)揮其藥理作用，鋰離子能夠減少碘的有機化作用，抑制甲狀腺激素的合成與釋放，并增加甲狀腺內碘的含量，以此延長131I在甲狀腺內的有效半衰期。目前，對于鋰離子作用于甲狀腺的確切機制，多數(shù)學者認為是通過其抑制促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)對細胞內腺苷酸環(huán)化酶活性的促進作用，從而減少環(huán)磷酸腺苷的生成，進而干涉甲狀腺激素的合成與降解，具體機制目前尚未完全闡明[10]。另有學者認為，鋰鹽可對免疫系統(tǒng)起到一定的影響作用，通過增加B淋巴細胞的數(shù)量及降低循環(huán)抑制細胞毒性T細胞比例，而在易感人群中激活其自身免疫作用[10-11]。碳酸鋰因其能抑制甲狀腺球蛋白(Tg)的水解和甲狀腺激素的釋放以及抑制周圍甲狀腺素(T4)轉變?yōu)槿饧谞钕僭彼?T3)，故具有緩解甲狀腺功能亢進癥狀的作用。

2 碳酸鋰在Graves病131I治療中的應用

2.1 碳酸鋰治療Graves病的應用

131I在甲狀腺內的有效半衰期被認為是放射性核素碘(radioactive iodine, RAI)治療Graves病療效的重要決定因素，131I的有效半衰期是指在物理衰變和生物代謝的共同影響下，131I在生物體內放射性活性減少到原來一半所需的時間，能夠客觀反映131I在甲狀腺內滯留時間的長短，直接關系到131I所釋放的β射線對甲狀腺的輻射量，進一步影響131I治療Graves病的療效。研究表明，短時程、低劑量的碳酸鋰治療可以提高131I在甲狀腺中的滯留[9]。通過服用碳酸鋰可以有效提高GD患者的甲狀腺攝碘率(radioactive iodine uptake, RAIU)，從而使部分RAIU較低不適宜131I治療的GD患者能夠采用RAI治療，在提高治療效果的同時減少了131I的用量。

1974年，Lazarus等[8]做過將碳酸鋰作為單獨藥物治療甲狀腺功能亢進的研究，11例經傳統(tǒng)抗甲狀腺藥物、131I或手術治療后復發(fā)的GD患者，給予800～1200mg/d、6個月的碳酸鋰治療，血鋰濃度維持在0.5～1.5mmol/L。在開始治療后2周，8例患者即已達臨床甲狀腺功能正常，甲狀腺激素水平平均降低了35%。另3例患者于開始治療后的4～6周恢復甲狀腺正常水平。且發(fā)現(xiàn)在隨后的6個月中甲狀腺一直維持正常狀態(tài)，而在碳酸鋰停用后的1～4周，7例患者甲狀腺功能亢進再次復發(fā)。研究者因此得出碳酸鋰可以起到快速降低甲狀腺功能亢進患者甲狀腺功能的結論。1976年，Turner等[9]首次提出，碳酸鋰在RAI治療中或許是一個有效的聯(lián)合治療措施，并在其研究中得以證實。Sekulic等[12]研究的小樣本(n=28)GD患者采用RAI聯(lián)合碳酸鋰治療的初步結果顯示，7d的聯(lián)合治療顯著提高了RAI的治愈率?？涤駠萚13]在其研究中亦指出，對甲狀腺體積較大的GD患者，RAI聯(lián)合碳酸鋰治療必要而有效，能更快更好地控制病情。Zheng等[14]在對51例GD伴肝功能受損或白細胞減少的患者進行1年的治療隨訪研究后發(fā)現(xiàn)，碳酸鋰對輕至中度的GD有較好的治療效果，尤其適用于由ATD治療而導致肝功能受損或白細胞減少的患者。

因碳酸鋰能夠減少甲狀腺激素前體物質的分泌，而使升高的TSH降至正常水平，對于因T3水平正常，而垂體無法通過負反饋抑制甲狀腺激素、長期過度分泌TSH所致的甲狀腺功能亢進患者，建議使用碳酸鋰治療[15]。

2.2 碳酸鋰聯(lián)合RAI治療GD時131I使用劑量的調整

碳酸鋰能促進甲狀腺內131I的蓄積，延緩131I從甲狀腺內排出，延長其在甲狀腺內的生物半衰期，增加功能性甲狀腺組織對131I的吸收劑量。國內有研究[16]表明當聯(lián)合小劑量碳酸鋰治療GD時，根據(jù)計算劑量法即治療劑量(MBq)=預計給予的每克甲狀腺組織實際攝131I的劑量(MBq)×甲狀腺質量(g)/甲狀腺最高攝碘率(%)，將131I的實際用量減少到80%左右，可達同樣的治療效果。另有研究[17]將131I的用量減少到60%左右時亦得出類似結論。張響華等[18]在其前瞻性研究中分別將單獨RAI治療組與碳酸鋰聯(lián)合治療組的131I劑量固定為178MBq(4.8mCi)、122MBq(3.3mCi)，得出兩組均能有效治療GD的結論。

2.3 碳酸鋰對GD患者血清甲狀腺激素水平的影響

Sekulic等[12]的研究顯示在單獨行RAI治療組患者中，服藥后的最初幾天內，血清FT4、TT4有著顯著升高，TSH顯著下降。而在給予RAI+碳酸鋰(900mg/d，7d)的治療組卻不會發(fā)生此現(xiàn)象。Lingudu等[19]的研究中，40例GD患者隨機均分為兩組，兩組患者在治療伊始血清TT3、TT4處于同一水平，單獨行RAI治療組，TT3、TT4逐漸下降，至第6個月趨于平緩；而在RAI+碳酸鋰(900mg/d，6d)組，TT3、TT4水平在最初的4個月呈急劇下降趨勢，隨后趨于平緩。得出兩組患者TT3、TT4水平均有顯著降低，且聯(lián)合用藥組的降低速度相對更快的結論。Bogazzi等[20]的早期研究中，110例GD患者均接受了3～4個月的甲巰咪唑治療并在行RAI治療前5d停用甲巰咪唑。將所有患者隨機均分為兩組，一組行RAI單獨治療，另一組行RAI+碳酸鋰(900mg/d，6d)聯(lián)合治療。結果顯示單獨RAI治療組患者血清FT4、FT3水平在開始治療后的1周內均有所上升，而在聯(lián)合治療組卻未見此現(xiàn)象。在Martin等[21]的研究中，204例GD患者，103例接受RAI單獨治療，其余101例接受RAI+碳酸鋰(800mg/d，10d)聯(lián)合治療，所有患者在行RAI治療前5d均停用抗甲狀腺藥物，并且在治療期間不再使用ATD。為避免甲減的發(fā)生，從RAI治療伊始，密切隨訪血清FT4的變化，一旦低至14.5pmol/L，便開始甲狀腺素的替代治療。結果，與RAI單獨治療組相比，在聯(lián)合治療組中，血清FT4、FT3水平均有顯著降低，分析其降低時間后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4在開始治療后的第9、14周均有所降低，而FT3僅在第9周時出現(xiàn)了顯著降低。甲狀腺激素水平降低相對較慢，考慮可能是早期行RAI治療后使用甲狀腺激素替代治療所致的結果。Chouhan等[22]的一項前瞻性預治療研究亦得出RAI聯(lián)合短時程、低劑量碳酸鋰的應用可顯著降低GD患者血清FT4水平的結論。Emmanuel等[23]的研究獲得了與上述類似的結果。

綜上，諸多研究結果表明，放射性核素131I治療GD的同時輔以短時程、低劑量的碳酸鋰，能夠更快速地控制血清甲狀腺激素水平，令GD患者更平穩(wěn)地度過服131I后的相對危險期。

2.4 碳酸鋰對GD患者甲狀腺體積的影響

Bogazzi等[20]的早期研究還發(fā)現(xiàn)，在單獨行RAI治療組與RAI聯(lián)合碳酸鋰治療組起始甲狀腺體積無差異的前提下，治療后，兩組患者甲狀腺腫體積均有減小，且每個時間段內，均為聯(lián)合用藥組的體積減小更為顯著，相較于甲狀腺腫體積<40mL的患者，當甲狀腺腫體積>40mL時，體積的減小變得更為明顯。Lingudu等[19]研究則表明，在對照組與聯(lián)合用藥組，甲狀腺腫的體積都有顯著減小，然而兩組的減小程度無差異。隨后研究者進一步將甲狀腺腫患者分為甲狀腺體積<20mL和>20mL兩組，統(tǒng)計結果顯示兩組甲狀腺腫的體積都有顯著減小，然而兩組的減少量仍然基本一致。因此認為，較RAI單獨治療而言，RAI與碳酸鋰的聯(lián)合治療對減少甲狀腺腫的體積無明顯差異。綜合上述研究結果，RAI治療GD的同時輔以碳酸鋰的治療療效可能與患者本身甲狀腺腫的大小具有一定的相關性，對較大甲狀腺腫患者來說，RAI+碳酸鋰的聯(lián)合治療方式可能更利于其甲狀腺腫體積的減小。

2.5 碳酸鋰對GD患者甲亢眼病的影響

研究表明，RAI治療會加重Graves眼病(Graves’ ophthalmopathy, GO)[24]。而多項研究顯示，甲狀腺眼病和碳酸鋰治療的關聯(lián)并不明顯[15]。

Bogazzi等[20]在所有行RAI聯(lián)合碳酸鋰治療GD患者中，未見1例眼病加重的患者。Martin等[21]的研究中顯示，在RAI單獨治療以及RAI聯(lián)合碳酸鋰治療的兩組患者中，行RAI治療前均予以潑尼松預防性給藥，治療過程中，每組患者中均僅有1例表現(xiàn)出輕微的眼病加重跡象，在隨后的1年隨訪中，無1例患者有新發(fā)甲狀腺眼病。Rabin等[15]曾報道過1例62歲的甲狀腺功能亢進突眼男性患者，其血清甲狀腺激素、TSH水平及甲狀腺攝碘功能均出現(xiàn)增高。在接受碳酸鋰治療6周后停用藥物，其甲狀腺功能各項指標均恢復正常，突眼度從22mm降至17mm；表明碳酸鋰在輔助治療甲狀腺功能亢進的同時并不會加劇甲狀腺功能亢進眼病，這無疑對患有甲狀腺功能亢進眼病的患者意義重大。

2.6 碳酸鋰對GD患者甲狀腺功能減退發(fā)生的影響

多項研究已證實，長期服用碳酸鋰會增加臨床或亞臨床甲減的發(fā)生風險[4,25-26]。Brownlie等[27]曾對17例RAI+碳酸鋰聯(lián)合治療及16例單獨行RAI治療的甲狀腺功能亢進患者進行了長達3年的隨訪，5例聯(lián)合治療患者及3例對照組患者發(fā)生了甲減，伴有碳酸鋰治療的患者發(fā)生了早發(fā)甲減。張響華等[18]在對患者進行了5年隨訪后，得出與Brownlie的研究結果相反的結論，其研究結果顯示聯(lián)合治療組在治療后的5年隨訪中每個時間段內甲減的發(fā)生率均低于單獨RAI治療組。Sekulic在其研究中指出，碳酸鋰聯(lián)合RAI治療的患者，出現(xiàn)甲減的時間(在第1個月)要早于單獨行RAI治療的患者(在第3個月)。尚有研究[28]表明在單獨RAI組與聯(lián)合治療組甲減發(fā)生的時間未見明顯差異。關于國內外研究結果的差異，有可能源于國外治療甲狀腺功能亢進多采用固定劑量法以求盡快控制甲狀腺功能亢進達到治愈效果，而國內對GD的治療更傾向于針對個體化的計算劑量法給藥，用藥劑量相對小而保守[29]，對于甲減的提前發(fā)生究竟是源于服用131I劑量的不同還是碳酸鋰的聯(lián)合作用，在查閱了大量文獻后尚未找到有關此方面的詳細研究。

2.7 碳酸鋰對GD患者的治愈情況

接受RAI治療的患者常因血清甲狀腺激素水平的波動而感到不適，直至治愈時不適的癥狀才得以緩解。碳酸鋰的聯(lián)合使用可使治愈時間縮短至幾個星期，更早達到治愈效果，減輕患者痛苦。

Bogazzi等[20]的早期研究結果已證實，RAI+碳酸鋰治療的患者較單獨RAI治療的患者有著更高的治愈率，且在治療后的1個月內，聯(lián)合治療組控制甲狀腺功能亢進效果更好，提示聯(lián)合治療組對甲狀腺功能亢進可起到更快的控制。Bogazzi等[30]在其后續(xù)的研究中對平均治愈時間又進行了更為詳盡的探討，得出RAI+碳酸鋰治療組的平均治愈時間(60d)要明顯短于單獨RAI治療組(90d)。Sekulic等[12]研究顯示，為期7d的RAI+碳酸鋰治療甲狀腺功能亢進療程明顯提高了放射性核素治療甲狀腺功能亢進的療效，較單獨行RAI治療的患者，聯(lián)合碳酸鋰治療的患者達到治愈的時間更早。Lingudu等[19]研究了40例患者的隨機對照治療，發(fā)現(xiàn)RAI+碳酸鋰治療組平均治愈時間為4.69個月，單獨使用RAI治療組的平均治愈時間為7.12個月，由此得出聯(lián)合治療組比單用RAI治療組要提早治愈的結論[19]。Martin等[21]的研究顯示，在1年的治療隨訪中，RAI+碳酸鋰治療組的治愈率(93.1%)明顯高于RAI組(83.5%)；同時，RAI+碳酸鋰治療組的治愈時間(10.5周)也明顯短于RAI組(12周)。Martin等[21]還發(fā)現(xiàn)，不同病因引起的甲狀腺功能亢進在治療中未見明顯差異，提示碳酸鋰對Graves病或毒性結節(jié)性甲狀腺腫起著相同的治愈效果。雖然RAI聯(lián)合碳酸鋰治療毒性結節(jié)性甲狀腺腫(非Graves病)亦有效，但對于其聯(lián)合RAI治療繼發(fā)于單結節(jié)或多結節(jié)甲狀腺功能亢進的機制尚需更多大樣本隨機對照試驗的研究予以證實。

3 碳酸鋰應用于131I治療Graves病的安全性

碳酸鋰的速釋制劑在服用后1～2h可達血漿濃度高峰，4d后才能在體內達到一個穩(wěn)定的狀態(tài)。體內的鋰主要通過腎小球濾過進入原尿，經腎小球濾過的鋰離子與鈉離子競爭性重吸收，約90%以上的鋰通過腎臟排泄，因此，腎功能不良的患者應慎用。作為雙相精神障礙癥的治療用藥，當血鋰濃度為0.8～1.0mmol/L時的治療效果更佳，但同時也提高了毒副反應的發(fā)生概率[31]。有研究表明當鋰的劑量為600～1000mg/d(300mg/8h)，即鋰的血藥濃度為0.6～1.2mmol/L時是控制甲狀腺功能亢進的最佳劑量。為了避免碳酸鋰的毒性，血藥濃度最好控制在<1.0mmol/L[32]。Prakash等[33]的研究中指出，予以較低的碳酸鋰治療劑量，即使血藥濃度只在0.2mmol/L左右就足以起到抑制甲狀腺功能亢進而不引起其他毒副反應的作用。因此低劑量的碳酸鋰可以說是一種有效的抗甲狀腺藥物，治療時間甚至可長達數(shù)月。Bogazzi等[20]的早期研究中，在所有行RAI與碳酸鋰聯(lián)合治療的患者中，血鋰濃度始終維持在(0.3±0.1) mmol/L，低于治療劑量范圍。54例患者中有且僅有1例發(fā)生了輕微惡心的癥狀，無需終止治療。而在其后續(xù)研究中[30]，所有聯(lián)合治療組患者同樣無一例出現(xiàn)明顯副作用。Sekulic等[12]的研究中未曾記錄到1例碳酸鋰治療而發(fā)生毒副作用的病例，并指出對于腎功能和血清電解質水平正常的患者來說，900mg/d的治療劑量對于短程治療所引起的低血鋰水平(0.400～0.990mmol/L)是安全的。在Chouhan等[22]的研究中，所有患者平均血鋰濃度為0.6mmol/L，只有2例患者(7.14%)血鋰濃度超過了1mmol/L；而這2例患者中，有1例患者血鋰濃度達到1.5mmol/L，另有1例患者因頭痛而不得不減少了用藥劑量。故認為低劑量的碳酸鋰用于GD的治療是可行而安全的。

諸多研究表明，GD患者短期服用碳酸鋰無毒副作用，但長期大量服用應監(jiān)測血清鋰離子濃度，一般認為<1.5mmol/L為安全劑量范圍[34]，本文所回顧的文獻中，未曾有1例發(fā)生鋰中毒或腎功能損傷。故認為放射性核素131I治療GD的同時輔以短時程、低劑量的碳酸鋰安全而有效。

4 展 望

綜上所述，短時程、低劑量的碳酸鋰聯(lián)合RAI治療GD患者甲狀腺功能亢進安全而有效，其主要作用歸納如下： (1) 提高了甲狀腺攝碘率、延長了131I在甲狀腺內的有效半衰期；(2) 在能夠達到相同治療效果的同時減少了放射性核素131I的相對使用劑量；(3) 能夠更快速地控制血清甲狀腺激素水平，令GD患者更平穩(wěn)地度過服131I后的相對危險期；(4) 更有利于甲狀腺腫較顯著的甲狀腺功能亢進患者甲狀腺體積的減??；(5) 不會加劇甲狀腺功能亢進眼??；(6) 提高了甲狀腺功能亢進的治愈率并縮短了其治愈時間。然而，仍存在以下一些問題有待進一步研究： 當應用碳酸鋰聯(lián)合131I治療甲亢時，如何調整131I的實際使用劑量；在治療Graves甲狀腺功能亢進時聯(lián)合應用碳酸鋰是否會導致甲減的提前發(fā)生；碳酸鋰聯(lián)合131I治療GD時對TRAB的降低是否有影響等。

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