黃運(yùn)英，李詠梅，黎行山，羅騫，王莉，曾潔

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510700）

高血壓是目前心腦血管病最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，2012年全球高血壓并發(fā)癥死亡人數(shù)高達(dá)940萬(wàn)，是世界范圍內(nèi)的疾病負(fù)擔(dān)的首要危險(xiǎn)因素[1]。為了解常用抗高血壓藥物的臨床使用情況，分析其臨床使用的特點(diǎn)，探討其合理性以及發(fā)展趨勢(shì)，本研究對(duì)抗高血壓藥物聯(lián)合用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為臨床合理應(yīng)用及科學(xué)管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取某院2016年1－12月收治的高血壓聯(lián)合降壓治療住院患者340例，其中男188例，女152例；年齡21～90歲，平均年齡（56.7±16.3）歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①臨床診斷為高血壓；②聯(lián)合應(yīng)用兩種或以上高血壓藥物；③沒(méi)有其他嚴(yán)重的并發(fā)癥；④病歷資料完整；⑤住院期間未行相關(guān)外科治療。

1.3 研究方法

提取資料包括患者的性別、年齡、臨床診斷、高血壓分級(jí)分層并發(fā)癥及用藥品種、藥品類(lèi)別、聯(lián)合用藥方案和治療效果。

運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)當(dāng)中常用的用藥頻度分析法，以世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的藥品限定日劑量（DDD）為主，及藥品說(shuō)明書(shū)而定。用藥頻度（DDDs）的計(jì)算公式：

DDDs＝該藥品年銷(xiāo)售總量（g）/該藥品的DDD值。

參照2014年美國(guó)成人高血壓治療指南（JNC 8）推薦的降壓目標(biāo)，一般高血壓患者降壓目標(biāo)為＜140/90 mmHg；老年高血壓患者降壓目標(biāo)為＜150/90 mmHg。

2 結(jié)果

2.1 抗高血壓藥物聯(lián)合用藥品種、使用頻率及DDDs值

聯(lián)合用藥中鈣拮抗劑是使用頻率和DDDs最高的品種，且聯(lián)合用藥以硝苯地平控釋片、苯磺酸左旋氨氯地平片、厄貝沙坦片和苯磺酸氨氯地平片等長(zhǎng)效制劑為主。見(jiàn)表1、表2。

2.2 抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用治療效果

2.2.1 二聯(lián)聯(lián)合用藥 常用二聯(lián)用藥方案有8種，平均治療有效率為87.71%，以含鈣拮抗劑的方案最為常見(jiàn)，其中鈣通道阻滯劑（CCB）＋血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑（ACEI），CCB＋利尿劑，ACEI＋β受體阻滯劑，ACEI＋利尿劑方案的有效率最高。見(jiàn)表3。

2.2.2 三聯(lián)聯(lián)合用藥 常用三聯(lián)用藥方案有12種，平均治療有效率為72.92%，其中含鈣拮抗劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）的方案最為常見(jiàn)。見(jiàn)表4。

2.2.3 四聯(lián)聯(lián)合用藥 臨床四聯(lián)用藥較為少見(jiàn)，平均治療有效率為64.81%，常用的治療方案為CCB＋β受體阻滯劑＋利尿劑＋ARB/ACEI。見(jiàn)表5。

表1 聯(lián)合用藥中各類(lèi)抗高血壓藥物使用頻率

表2 聯(lián)合用藥中抗高血壓藥的DDDs排序及使用頻率排序

續(xù)表2

表3 抗高血壓二聯(lián)用藥應(yīng)用分析

表4 抗高血壓三聯(lián)用藥應(yīng)用分析

表5 抗高血壓四聯(lián)聯(lián)用藥應(yīng)用分析

3 討論

抗高血壓聯(lián)合治療有利于2級(jí)及以上高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)，聯(lián)合用藥治療方案中，二聯(lián)用藥使用率為47.61%、三聯(lián)用藥使用率為25.53%，是主要聯(lián)用方案，所用藥品是臨床常用的五大類(lèi)降壓藥物鈣拮抗劑，ACEI/ARB，β受體阻滯劑以及利尿劑，符合國(guó)內(nèi)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。其中使用頻率和DDDs最高的是鈣拮抗劑類(lèi)的硝苯地平控釋片、苯磺酸左旋氨氯地平片、苯磺酸氨氯地平片和ARB類(lèi)的厄貝沙坦片等長(zhǎng)效制劑。長(zhǎng)效藥物每日給藥1次，可有效控制夜間和晨峰血壓，有效預(yù)防心腦血管的并發(fā)癥[2]。

該院住院高血壓患者聯(lián)合降壓治療中以鈣拮抗劑為主（32.00%），大部分為二氫吡啶類(lèi)，而該類(lèi)降壓藥特別適用于容量性高血壓，包括老年高血壓以及單純收縮期的高血壓；調(diào)查顯示該類(lèi)長(zhǎng)效制劑（包括控釋制劑59.6%、長(zhǎng)半衰期制劑33.7%、緩釋制劑4.2%）使用率占97.5%，短效制劑占2.5%。長(zhǎng)效鈣拮抗劑血藥濃度波動(dòng)較小，24 h平穩(wěn)降壓，可以減少鈣拮抗劑擴(kuò)張血管降壓引起的反射性交感神經(jīng)激活，心率加快，血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)所致的降壓作用抵抗，使其降壓作用平穩(wěn)且持久有效，耐受性好，不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，從而提高用藥的依從性，因而使用率高。此外，腦卒中是我國(guó)高血壓患者最主要的并發(fā)癥。薈萃分析顯示，鈣拮抗劑預(yù)防腦卒中的作用稍優(yōu)于其他類(lèi)型的降壓藥物。這也是鈣拮抗使用率較高的原因之一。

作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）具有良好的降壓作用，同時(shí)對(duì)心血管和腎臟有良好的保護(hù)作用，對(duì)糖脂代謝沒(méi)有不良影響，特別適用于高血壓合并心肌肥厚、微量白蛋白尿或蛋白尿和糖脂代謝異常的患者。該院病例中,合并糖尿病的高血壓患者共有59例，其中45例（76.3%）應(yīng)用了ACEI/ARB類(lèi)藥物。冠心病、心力衰竭合并高血壓的降壓治療首選推薦的是β受體阻滯劑和ACEI/ARB。由于ACEI/ARB多方面的保護(hù)作用，在臨床上使用廣泛。

β受體阻滯劑既是抗高血壓的常用藥物之一，也是冠心病和慢性心衰的主要用藥[3]。目前治療冠心病更傾向于使用選擇性的β受體阻滯劑，包括美托洛爾、比索洛爾和阿替洛爾，可以減少β受體阻滯后的藥物不良反應(yīng)[4]。因此，尤其適用于對(duì)于高血壓合并冠心病的患者，對(duì)高血壓冠心病等引起心力衰竭和快速心率失常也有效[5]。長(zhǎng)期以來(lái)臨床使用率較高，但并非僅僅應(yīng)用于高血壓的治療，也較多地用于冠心病、心力衰竭和心律失常等。支氣管哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯和心動(dòng)過(guò)緩的患者禁用。

利尿劑價(jià)格低廉，特別適用于老年高血壓、難治性高血壓、高血壓合并心力衰竭和高鹽攝入與鹽敏感性高血壓等[6]。利尿劑在高血壓聯(lián)合用藥中通常作為基本藥物使用。吲噠帕胺是噻嗪樣利尿劑，兼有利尿作用和鈣拮抗的作用，能顯著降低腦卒中發(fā)生率，對(duì)心、腦、腎等臟器都有良好的保護(hù)作用，對(duì)血鉀的影響較小，對(duì)糖耐量和脂質(zhì)代謝沒(méi)有不良影響[7]，是長(zhǎng)效理想的利尿劑。

抗高血壓治療的目標(biāo)通過(guò)有效降低血壓，以最大限度降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生和死亡的總體危險(xiǎn)。因此降壓藥物聯(lián)用，應(yīng)選擇降壓作用機(jī)制互補(bǔ)性，有相加的降壓作用，抵消或減輕不良反應(yīng)，同時(shí)考慮患者病情，血壓升高的類(lèi)型和并發(fā)癥等情況[8]。合并冠心病或心力衰竭的患者可以選擇β受體阻滯劑聯(lián)合ACEI，合并房顫的患者可以聯(lián)合ACEI/ARB和鈣拮抗劑或者噻嗪類(lèi)利尿劑，合并糖尿病、腎病或下肢動(dòng)脈病患者的聯(lián)合用藥應(yīng)該包括1種ACEI/ARB，合并卒中患者可以聯(lián)合利尿劑和ACEI，合并代謝綜合征的患者可以聯(lián)合ACEI/ARB和鈣拮抗劑或保鉀利尿劑[9]。指南推薦的聯(lián)合用藥方案包括：二氫吡啶類(lèi)的鈣拮抗劑聯(lián)合ACEI/ARB，二氫吡啶類(lèi)的鈣拮抗劑聯(lián)合噻嗪類(lèi)利尿劑，二氫吡啶類(lèi)的鈣拮抗劑聯(lián)合β受體阻滯劑，ACEI/ARB聯(lián)合噻嗪類(lèi)利尿劑。

2級(jí)及以上的高血壓、目標(biāo)血壓高20/10 mmHg或高危及以上的患者，起始治療可以采用小劑量二聯(lián)用藥。該院病例顯示鈣拮抗劑聯(lián)合ACEI/ARB的二聯(lián)用藥有63例占35.2%，是最常用的治療方案，鈣拮抗劑可以直接擴(kuò)張動(dòng)脈，ACEI/ARB對(duì)動(dòng)靜脈都有擴(kuò)張作用，還可以消除鈣拮抗劑引起的踝部水腫。鈣拮抗劑聯(lián)合β受體阻滯劑的方案有46例，使用率排第二，鈣拮抗劑擴(kuò)張血管，使心率輕度加快，抵消β受體阻滯劑引起的血管收縮和心率減慢。指南推薦的其他聯(lián)合治療方案的使用情況：鈣拮抗劑聯(lián)合噻嗪類(lèi)利尿劑有20例次，ACEI/ARB聯(lián)合噻嗪類(lèi)利尿劑有18例次。指南不常規(guī)推薦的聯(lián)合治療方案：ACEI/ARB聯(lián)合β受體阻滯劑，ACEI聯(lián)合ARB，中樞作用藥物聯(lián)合β受體阻滯劑，這些聯(lián)合用藥方案也有部分被采用。ACEI聯(lián)合ARB對(duì)腦卒中和心臟疾病沒(méi)有協(xié)同的保護(hù)作用，反而致癌的副作用更大。ACEI/ARB聯(lián)合β受體阻滯劑有21例，兩者有部分重疊的降壓作用機(jī)制，聯(lián)合用藥不能增加降壓的效果，因而不推薦聯(lián)合使用治療無(wú)相關(guān)合并癥的高血壓。

總而言之，降壓藥的聯(lián)合使用應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，結(jié)合藥物的藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)特性，選擇作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物，協(xié)同降壓并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。根據(jù)指南推薦，該院的降壓藥聯(lián)合應(yīng)用情況基本合理。

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