楊曉云，劉 蕊

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）目前已成為我國發(fā)病率第三的惡性腫瘤[1]。維生素D為固醇類衍生物，新近研究顯示，維生素D攝入量和血清25羥基維生素D[25-hydroxy vitamin D,25(OH)D]水平與CRC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈反比[2]。且與預(yù)后情況及生存期相關(guān)，并能夠有效預(yù)防CRC的發(fā)生[3-4]。胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）是一種多肽類生長(zhǎng)因子，研究顯示，循環(huán)IGF1水平升高為CRC的獨(dú)立危險(xiǎn)因子之一[5]。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（insulinlike growth factor binding protein-3，IGFBP3） 是一種大分子蛋白質(zhì)，能夠結(jié)合血清中的85%～90%游離IGF1，是IGF1在血液中的主要載體，對(duì)調(diào)節(jié)IGF1的生物活性具有十分重要的作用[6]。目前國內(nèi)尚罕見聯(lián)合檢測(cè)CRC患者血清25 (OH) D、IGF1、 IGFBP3水平的報(bào)道，本研究選取2012年3月—2015年3月于天津市人民醫(yī)院施行結(jié)直腸癌初次手術(shù)的CRC患者150例進(jìn)行觀察，以期對(duì)CRC的早期診斷及病情預(yù)估提供新的臨床檢驗(yàn)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 CRC樣本組共150例，男80例，女70例；年齡36～83歲。另隨機(jī)抽取經(jīng)體檢中心確證的健康對(duì)照者150例為對(duì)照組，男82例，女68例；年齡45～87歲。研究對(duì)象均已知情同意。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)活檢病理組織檢查或手術(shù)明確診斷，皆排除肛管癌、結(jié)直腸多發(fā)性息肉、家族性腺瘤性息肉病等疾病,參照第7版美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)和2009年國際抗癌聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行結(jié)直腸癌臨床分期。

排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎功能異常者、糖尿病患者，心血管疾病患者及存在炎癥感染者。

健康對(duì)照者均接受胸部透視、彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)、心電圖及多項(xiàng)臨床檢驗(yàn)指標(biāo)（包括血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)+潛血、血糖、血脂、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物）檢測(cè)，經(jīng)指診無肛腸疾病并確診無其他疾病。

1.2 臨床資料及檢測(cè)標(biāo)本的收集 收集健康對(duì)照者及CRC患者術(shù)前的清晨空腹靜脈血，離心后取上清，置于-80℃低溫冰箱保存，檢測(cè)血清25(OH)D、IGF1、IGFBP3。

收集研究對(duì)象的基本資料，包括性別、年齡等；CRC患者的腫瘤原發(fā)部位、腫瘤大小、腫瘤大體類型、腫瘤組織分型、腫瘤細(xì)胞分化程度、腫瘤臨床分期等病理特征資料?；举Y料見表1。

表1 CRC患者腫瘤組織學(xué)基本特征

1.3 指標(biāo)檢測(cè) 25(OH)D：試劑購買自英國艾迪斯公司，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫法。

IGF1：試劑購買自德國SIEMENS公司，檢測(cè)方法為化學(xué)發(fā)光免疫分析法。 IGFBP3：試劑購買自上海研謹(jǐn)生物科技有限公司，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS17.0軟件，計(jì)量資料兩組間比較采用t檢驗(yàn)，檢測(cè)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清25(OH)D、IGF1及IGFBP3水平 CRC組血清25(OH)D、IGFBP3水平低于正常對(duì)照組。兩組男性血清25(OH)D水平均高于女性，CRC患者男性血清IGF1水平高于女性（P＜0.05）。見表2、3。

表2 兩組血清25(OH)D、IGFBP3、IGF1水平比較（±s）

表2 兩組血清25(OH)D、IGFBP3、IGF1水平比較（±s）

正常對(duì)照組 CRC患者組 P值25(OH)D(nmol/L) 41.18±11.59 33.17±15.75 ＜0.01 IGF1(ng/mL) 132.19±54.71 135.13±65.36 0.693 IGFBP3(μ g/L) 150.48±49.32 133.06±53.42 ＜ 0.01

表3 兩組研究對(duì)象性別間血清25(OH)D、IGFBP3、IGF1水平比較（±s）

表3 兩組研究對(duì)象性別間血清25(OH)D、IGFBP3、IGF1水平比較（±s）

組別 男性 女性 P值25(OH)D(nmol/L) 正常對(duì)照組 45.99±12.18 35.20±7.31 ＜0.01 CRC組 38.05±16.97 27.61±12.27 ＜0.01 IGF1(ng/mL) 正常對(duì)照組 139.71±56.64 122.99±51.28 0.096 CRC組 148.17±63.68 119.60±64.37 ＜0.01 IGFBP3(μg/L) 正常對(duì)照組 154.21±48.60 145.46±50.35 0.349 CRC組 134.55±52.86 130.88±54.63 0.681

2.2 血清25(OH)D、IGF1與IGFBP3水平 兩組分別以各自血清IGFBP3濃度中位數(shù)為界，將每個(gè)研究人群分為IGFBP3高、低水平兩組。正常對(duì)照人群中，IGFBP3低水平組血清25(OH)D水平低于IGFBP3高水平組；CRC患者組，血清IGFBP3低水平組血清IGF1及25(OH)D水平均低于IGFBP3高水平組（P＜0.05)。見表4。

表4 兩組血清25(OH)D、IGF1、IGFBP3水平之間的關(guān)系（±s）

表4 兩組血清25(OH)D、IGF1、IGFBP3水平之間的關(guān)系（±s）

注：正常對(duì)照組血清IGFBP3濃度中位數(shù)為184.26μ g/L，CRC組為129.10μ g/L

IGFBP3低水平組 IGFBP3高水平組 P值正常對(duì)照組IGF1(ng/mL) 129.64±46.22 134.55±62.86 0.634 25(OH)D(nmol/L) 38.98±10.02 43.72±12.71 0.029 CRC組IGF1(ng/mL) 122.46±66.35 147.63±61.44 0.019 25(OH)D(nmol/L) 30.11±14.91 35.20±16.38 0.044

2.3 CRC患者血清25(OH)D、IGF1、IGFBP3水平與腫瘤病理特征的關(guān)系 分別按腫瘤大小、腫瘤原發(fā)部位、腫瘤大體類型、腫瘤臨床分期、腫瘤細(xì)胞分化程度、腫瘤細(xì)胞浸潤程度（浸潤是否突破肌層）及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分組，比較CRC患者血清25(OH)D、IGF1、IGFBP3水平，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞分化程度為高中分化組血清IGF1水平低于低分化組，浸潤突破肌層組血清IGFBP3水平高于浸潤未突破肌層組（P＜0.05)。其他組別間各項(xiàng)指標(biāo)的比較均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表5。

表5 CRC患者血清25(OH)D、IGFBP3、IGF1水平與腫瘤病理特征的關(guān)系（±s）

表5 CRC患者血清25(OH)D、IGFBP3、IGF1水平與腫瘤病理特征的關(guān)系（±s）

25(OH)D(nmol/L) IGFBP3（μ g/L） IGF1（ng/mL）原發(fā)部位直腸 100 32.99±15.71 128.46±56.17 140.63±69.79結(jié)腸 50 33.58±16.15 141.77±47.00 123.91±54.15 P值 0.831 0.118 0.143腫瘤大小＜5 cm 86 33.74±15.13 139.35±60.15 135.17±57.14≥5 cm 64 31.64±15.63 126.20±43.79 132.18±73.27 P值 0.464 0.192 0.805病理類型潰瘍型 104 33.60±15.17 127.06±50.36 136.44±66.17非潰瘍型 46 34.84±15.76 135.03±64.29 133.28±70.35 P值 0.700 0.490 0.823病理分化程度高中分化 128 33.51±15.98 131.57±54.68 124.64±59.34低分化 22 29.26±12.14 144.09±71.98 172.78±66.92 P值 0.345 0.453 0.007臨床分期Ⅰ～Ⅱ期 86 34.52±16.08 132.41±59.58 130.68±60.71Ⅲ～Ⅳ期 64 31.88±15.60 135.74±50.62 137.82±72.14 P值 0.395 0.761 0.580浸潤程度未出肌層 60 33.59±15.70 116.89±60.78 131.69±74.78突破肌層 90 32.52±15.60 141.25±48.43 134.65±63.25 P值 0.709 0.015 0.813淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無89 34.55±15.91 129.57±59.59 130.97±60.02有61 30.11±15.44 129.90±50.87 126.83±72.50 P值 0.157 0.976 0.750 n

3 討論

本研究通過對(duì)施行初次手術(shù)治療的150例CRC患者和150例正常對(duì)照人群進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CRC患者的病理類型以潰瘍型為主，病理分化程度以中分化為主。與劉蕊等[7]的研究結(jié)果基本一致。

體內(nèi)合成被認(rèn)為是維持維生素D水平的主要方式。血清25(OH)D是合成1,25(OH)2D的前體，是維生素D的主要循環(huán)形式，其半衰期較長(zhǎng)，血中濃度較高且穩(wěn)定，能反映食物攝入和自身合成維生素D的總量以及維生素D的轉(zhuǎn)化能力，是衡量維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標(biāo)，可直接反映機(jī)體維生素D的水平[8]。本研究顯示，CRC患者血清25(OH)D水平低于正常對(duì)照人群。與Theodoratou等[9]報(bào)道相符。兩組人群男性血清25(OH)D水平均高于女性，與方慧玲等[10]的研究結(jié)果一致。

Cao等[11]研究報(bào)道，IGF1可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)基因轉(zhuǎn)錄，上調(diào)VEGF水平，引起腫瘤血管生成，導(dǎo)致腫瘤生成并轉(zhuǎn)移。許丹丹等[12]研究表明，CRC患者循環(huán)IGF1水平高于正常對(duì)照者。本研究中，CRC患者與正常對(duì)照人群間血清IGF1水平卻并未見此差異。本研究發(fā)現(xiàn)，CRC男性血清IGF1水平均高于女性，說明IGF1水平受性別影響。有研究報(bào)道，女性雌激素可以降低IGF1的產(chǎn)生[13]，這可能是導(dǎo)致男性CRC發(fā)病率高于女性的原因之一。

血清IGFBP3能夠?qū)鼓[瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示，CRC患者血清IGFBP3水平低于正常對(duì)照人群，證明血清IGFBP3與CRC發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，高水平血清IGFBP3能夠降低CRC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[14,15]。

有研究表明，1,25(OH)2D3能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞IGFBP3的分泌和表達(dá)[16]，IGFBP3又可阻斷IGF1與其受體結(jié)合，調(diào)節(jié)IGF1生物利用度。本研究將兩組研究對(duì)象分別以各自血清IGFBP3濃度中位數(shù)為界，將每個(gè)研究人群分為IGFBP3低水平組和IGFBP3高水平組。兩組研究對(duì)象血清IGFBP3濃度低水平組25(OH)D水平均低于IGFBP3高水平組，說明血清IGFBP3濃度水平可能受25(OH)D調(diào)節(jié)。CRC患者血清IGFBP3濃度低水平組IGF1水平低于IGFBP3高水平組，而在正常對(duì)照人群中未見此差異，證明在腫瘤患者中IGFBP3有效調(diào)節(jié)IGF1活性。

本研究還對(duì)血清25(OH)D、IGF1、IGFBP3水平與CRC患者腫瘤臨床病理特征的關(guān)系進(jìn)行分析，按腫瘤原發(fā)部位、大小、大體類型、細(xì)胞分化程度、臨床分期、腫瘤細(xì)胞浸潤程度（浸潤是否突破肌層）及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分組比較,發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞分化程度為高中分化組循環(huán)IGF1水平低于低分化組。提示IGF1水平可能與腫瘤的惡性程度有關(guān)，IGF1水平越高者，腫瘤的惡性程度越高。浸潤未突破肌層組血清IGFBP3水平低于浸潤突破肌層組，其機(jī)制仍有待探討。本研究所得結(jié)果可能與樣本量較少有關(guān)，尚有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究。

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